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良性腫瘍の増殖はどのように抑制されますか?

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良性腫瘍には癌細胞の外層があり、それを超えると通常の細胞になります(私は思います)。腫瘍は壁のようなある種の境界層を持っている必要があり、そこではどういうわけか癌細胞は外部の正常細胞に影響を与えることができません。 。良性腫瘍は、何ヶ月も活動していない可能性があると思います。もう成長しないかもしれません。これで癌細胞が 良性腫瘍の壁 これ以上の細胞への影響が抑制されていますか?この場合、アポトーシス遮断阻害剤または細胞死経路遮断阻害剤が存在する可能性がありますか?


良性腫瘍と悪性腫瘍の主な違いは、前者は転移できないことです。したがって、それらは組織の境界内にとどまります。それらはゆっくりと成長し、あまり脱分化されないため、組織組織の一部が保持されます。

考慮すべきもう1つのポイントは、良性腫瘍は血管新生(腫瘍組織内の血管の形成、VEGFの分泌によって引き起こされる)を引き起こさず、その成長も制限することです。


腫瘍抑制遺伝子

NS 腫瘍抑制遺伝子、 また 抗癌遺伝子は、細胞分裂および複製中に細胞を調節する遺伝子です。 [1]細胞が制御不能に成長すると、癌を引き起こします。腫瘍抑制遺伝子が変異すると、その機能が失われたり低下したりします。他の遺伝子変異と組み合わせて、これは細胞が異常に成長することを可能にする可能性があります。これらの遺伝子の機能の喪失は、癌遺伝子の活性化と比較して、ヒトの癌の発症においてさらに重要である可能性があります。 [2]

腫瘍抑制遺伝子(TSG)は、次のカテゴリに分類できます:世話人遺伝子、ゲートキーパー遺伝子、そして最近では造園家遺伝子。世話人の遺伝子は、DNA修復を介してゲノムの安定性を確保し、その後変異すると変異が蓄積することを可能にします。 [3]一方、ゲートキーパー遺伝子は、細胞周期の進行を阻害するか、アポトーシスを誘導することにより、細胞増殖を直接調節します。 [3]最後に、造園家の遺伝子は、変異すると無秩序な増殖を促進する環境を引き起こす可能性がある場合、周囲の環境に寄与することによって成長を調節します。 [4]分子生物学、遺伝学、エピジェネティクスなどの分野から医学の進歩が見られるにつれて、分類スキームは進化しています。


概要

  1. ウイルスは世界の癌の約15%の原因です。
  2. これらのヒトウイルス関連癌の最大80%は、子宮頸癌(ヒトパピローマウイルスまたはHPVに関連する)および肝臓癌(B型肝炎ウイルスまたはHBVおよびC型肝炎ウイルスまたはHCVに関連する)です。
  3. エプスタインバーウイルス(EBV)およびヒトTリンパ球向性ウイルスI型(HTLV-I)も、特定の癌のリスクを高めます。
  4. 腫瘍の発生は、多くの遺伝子を変化させる突然変異の蓄積に依存する多段階のプロセスです。
  5. ほとんどのウイルス関連の癌は数十年の長い潜伏期間を持っており、ウイルスに感染した人々のごく一部だけが実際に癌を発症します。これは、細胞遺伝子の変化を促進する他の要因も関与していることを示しています。

腫瘍抑制遺伝子の同定

腫瘍抑制遺伝子の活性に関する最初の洞察は、1969年にヘンリーハリスと彼の同僚によって開始された体細胞ハイブリダイゼーション実験から得られました。正常細胞と腫瘍細胞の融合により、両方の親からの染色体を含むハイブリッド細胞が得られました(図15.32)。ほとんどの場合、そのようなハイブリッド細胞は動物に腫瘍を形成することができませんでした。したがって、正常な細胞の親に由来する遺伝子が腫瘍の発生を阻害(または抑制する)するように作用したように見えた。しかし、分子レベルでのこれらの遺伝子の定義は、異なるアプローチと、まれな遺伝型のヒトの癌の分析から来ました。

図15.32

細胞融合による腫瘍形成の抑制。腫瘍細胞と正常細胞の融合により、両方の親からの染色体を含むハイブリッドが生成されます。そのような雑種は通常非腫瘍形成性です。

最初の腫瘍抑制遺伝子は、まれな小児眼腫瘍である網膜芽細胞腫の研究によって同定されました。病気が早期に発見されれば、網膜芽細胞腫はうまく治療でき、多くの患者が生き残り、家族ができます。その結果、網膜芽細胞腫のいくつかの症例が遺伝することが認められた。これらの場合、罹患した親の子供の約50%が網膜芽細胞腫を発症し、腫瘍発生に対する感受性を与える単一の優性遺伝子のメンデルの法則と一致します(図15.33)。

図15.33

網膜芽細胞腫の遺伝。網膜芽細胞腫に対する感受性は、子孫の約50%に伝染します。影響を受けた個体と正常な個体は、それぞれ紫と緑の記号で示されます。

網膜芽細胞腫に対する感受性は優性形質として伝達されますが、感受性遺伝子の遺伝は、正常な網膜細胞を腫瘍細胞に変換するのに十分ではありません。患者のすべての網膜細胞は感受性遺伝子を受け継いでいますが、これらの細胞のごく一部だけが腫瘍を引き起こします。したがって、腫瘍の発生には、腫瘍感受性の遺伝を超えた追加のイベントが必要です。 1971年、アルフレッド・ナドソンは、網膜芽細胞腫の発症には2つの突然変異が必要であると提案しました。これらの突然変異は、腫瘍感受性遺伝子(Rb腫瘍抑制遺伝子)の両方の機能的コピーの喪失に対応することが現在知られています。正常な二倍体細胞(図15.34)。遺伝性網膜芽細胞腫では、1つの欠陥のあるコピー Rb 遺伝的に伝染します。このシングルの喪失 Rb コピーだけでは腫瘍の発生を誘発するのに十分ではありませんが、網膜芽細胞腫はほとんどの場合、残りの正常な状態の喪失につながる2番目の体細胞変異の結果としてこれらの個人に発生します Rb 対立遺伝子。対照的に、非遺伝性網膜芽細胞腫はまれです。なぜなら、その発生には、両方の正常なコピーを不活性化するために2つの独立した体細胞変異が必要だからです。 Rb 同じセル内。

図15.34

網膜芽細胞腫の発生中のRbの変異。遺伝性網膜芽細胞腫では、 Rb 遺伝子(Rb -)は影響を受ける親から継承されます。単一の正常を不活性化する2番目の体細胞変異 Rb +網膜細胞にコピーしてから(詳細)

の機能的性質 Rb 腫瘍形成の負の調節因子としての遺伝子は、染色体形態の観察によって最初に示された。染色体13q14の目に見える欠失がいくつかの網膜芽細胞腫で発見され、(活性化ではなく)喪失が Rb 遺伝子は腫瘍の発生につながりました(図15.35)。遺伝子マッピング研究はさらに、腫瘍の発生が正常の喪失に起因することを示した Rb 腫瘍細胞の対立遺伝子、 Rb 腫瘍抑制遺伝子として。の分離 Rb 1986年に分子クローンとしての遺伝子はそれからしっかりとそれを確立しました Rb 網膜芽細胞腫では一貫して失われるか変異します。遺伝子導入実験はまた、正常な導入が Rb 網膜芽細胞腫細胞への遺伝子はそれらの腫瘍形成性を逆転させ、 Rb 腫瘍抑制因子として。

図15.35

網膜芽細胞腫におけるRb欠失。多くの網膜芽細胞腫は、以下を含む染色体遺伝子座(13q14)の欠失を持っています Rb 遺伝子。

それでも Rb まれな小児がんで同定されましたが、成人のより一般的な腫瘍のいくつかにも関与しています。特に、クローン化された遺伝子の研究は、 Rb 多くの膀胱癌、乳癌、および肺癌で失われるか、不活化されます。の重要性 Rb したがって、腫瘍抑制遺伝子は網膜芽細胞腫を超えて広がり、より一般的なヒトの癌のかなりの部分の発生に明らかに寄与している。さらに、この章の前半で述べたように、Rbタンパク質は、Rbに結合してその活性を阻害する、SV40、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルスなどのいくつかのDNA腫瘍ウイルスの癌遺伝子タンパク質の重要な標的です(図15.36)。したがって、これらのウイルスによる形質転換は、少なくとも部分的には、タンパク質レベルでのRbの不活化に起因するのであって、変異による不活化に起因するのではない。 Rb 遺伝子。

図15.36

RbとDNA腫瘍ウイルスの癌遺伝子タンパク質との相互作用。いくつかのDNA腫瘍ウイルスの癌遺伝子タンパク質(SV40 T抗原など)は、Rbタンパク質に結合して不活化することにより形質転換を誘導します。

の特性評価 Rb 腫瘍抑制遺伝子として、多くの異なるヒトの癌の発症に寄与する追加の腫瘍抑制遺伝子を同定するためのプロトタイプとして機能しました(表15.5)。これらの遺伝子のいくつかは、まれな遺伝性癌の原因として特定され、 Rb 遺伝性網膜芽細胞腫。他の腫瘍抑制遺伝子は、結腸癌などの成人の一般的な非遺伝性癌で頻繁に削除または変異される遺伝子として同定されています。いずれの場合も、ほとんどの腫瘍抑制遺伝子は、遺伝性および非遺伝性の両方の癌の発生に関与しているようです。確かに、いくつかの腫瘍抑制遺伝子の突然変異は、ヒトの腫瘍の発生につながる最も一般的な分子変化であるように思われます。

表15.5

同定された2番目の腫瘍抑制遺伝子はp53であり、白血病、リンパ腫、肉腫、脳腫瘍、および乳房、結腸、肺を含む多くの組織の癌腫を含む多種多様なヒトの癌で頻繁に不活性化されます。合計で、 p53 すべての癌の最大50%で役割を果たす可能性があり、ヒトの悪性腫瘍における遺伝的変化の最も一般的な標的になります。遺伝性の突然変異が p53 影響を受けた個人がいくつかの異なるタイプの癌のいずれかを発症する、まれな遺伝性癌症候群の遺伝的伝達に関与しています。さらに、p53タンパク質(Rbなど)は、SV40、アデノウイルス、およびヒトパピローマウイルスの癌遺伝子タンパク質の標的です。

お気に入り p53、 NS INK4PTEN 腫瘍抑制遺伝子は、肺がん、前立腺がん、黒色腫など、いくつかの一般的ながんで非常に頻繁に変異しています。他の2つの腫瘍抑制遺伝子(APCMADR2)結腸癌では頻繁に削除または変異します。この一般的な成人がんの非遺伝性の症例に関与することに加えて、 APC 遺伝子は、家族性大腸腺腫症と呼ばれるまれな遺伝性の結腸がんの原因です。この状態の人は何百もの良性結腸腺腫(ポリープ)を発症し、そのうちのいくつかはほぼ必然的に悪性腫瘍に進行します。他の2つの腫瘍抑制遺伝子の遺伝性変異、 BRCA1BRCA2は、乳がんの遺伝性症例の原因であり、乳がんの総発生率の5〜10%を占めています。

追加の腫瘍抑制遺伝子は、脳腫瘍、膵臓癌、および基底細胞皮膚癌の発生、ならびにウィルムス腫瘍などのいくつかのまれな遺伝性癌症候群に関係している。同定された腫瘍抑制遺伝子の数は急速に拡大しており、これらの遺伝子の特性評価は依然として癌研究の活発な分野です。


腫瘍抑制遺伝子に関するエッセイ|がん|病気|生物学

このエッセイを読んで、腫瘍抑制遺伝子の性質と、それらの喪失が癌につながる可能性のある方法を調べてください。また、正常細胞を癌細胞に変換する際に、すべてのタイプの遺伝子変異が非変異変化とともに果たす役割についても学びます。

1.腫瘍抑制遺伝子に関するエッセイ:(約4000語)

細胞増殖と細胞死における役割:

定義上、腫瘍抑制因子は、その喪失または不活性化が癌、細胞増殖の増加および細胞死の減少を特徴とする状態につながる可能性がある遺伝子です。したがって、腫瘍抑制遺伝子の正常な機能が反対である、つまり細胞増殖を阻害したり細胞死を促進したりするのではないかと疑うのは論理的であり、そのような機能が失われると細胞増殖が増加したり細胞死が減少したりします。

私。細胞融合実験は、腫瘍抑制遺伝子の存在の最初の証拠を提供しました:

細胞が癌の発生に関連する喪失を伴う遺伝子を含む可能性があるという最初の兆候は、細胞融合と呼ばれる技術を使用した実験から得られました。 1960年、ジョージズバルスキが率いるパリの研究チームは、培養で成長した2つの異なるタイプの細胞が時折融合して、両方の元の細胞タイプの染色体を含むハイブリッド細胞を形成することを発見しました。

その後まもなく、ヘンリー・ハリスは、センダイウイルスと呼ばれる特定の種類のウイルスの不活化形態で細胞を処理することにより、細胞融合を人工的に誘導できることを報告しました。ウイルスで処理すると、2つの細胞の原形質膜が互いに融合し、2つの元の細胞の核が同じ細胞質を共有する結合細胞が作成されます。

その後、細胞が分裂すると、2つの別々の核が崩壊し、元の細胞の両方に由来する染色体を含む1つの新しい核が形成されます。このような細胞は、2つの異なる細胞に由来する染色体を持つ核を含み、ハイブリッド細胞と呼ばれます。

癌細胞が正常細胞と融合した実験は、癌細胞の異常な行動の遺伝的基礎へのいくつかの重要な初期の洞察を提供しました。癌遺伝子に関する現在の理解に基づいて、癌細胞を正常細胞と融合することによって作成されたハイブリッド細胞は、元の癌細胞から腫瘍遺伝子を獲得し、したがって癌細胞のように制御されていない増殖を示すと予想するかもしれません。

実際、それは通常起こることではありません。癌細胞と正常細胞の融合は、ほとんどの場合、最初は正常な親のように振る舞い、腫瘍を形成しないハイブリッド細胞を生み出します(図1)。 1960年代後半に最初に報告されたこのような結果は、正常細胞に腫瘍増殖を抑制し、細胞増殖の正常な制御を再確立できる遺伝子が含まれているという最も初期の証拠を示しました。

癌細胞を正常細胞と融合させると、一般的に腫瘍を形成する能力を欠くハイブリッド細胞が生成されますが、これらの細胞が正常であることを意味するわけではありません。

それらが培養で長期間成長することを許されるとき、ハイブリッド細胞はしばしば元の癌細胞の悪性の、制御されていない行動に戻る。悪性行動への復帰は、特定の染色体の喪失に関連しており、これらの特定の染色体には、腫瘍を形成する能力を抑制していた遺伝子が含まれていることを示唆しています。そのような観察とshytionsは最終的に失われた遺伝子の命名につながりました &#8220腫瘍抑制遺伝子。&#8221

ハイブリッド細胞が元の染色体の両方のセット、つまり癌細胞と正常細胞の両方に由来する染色体を保持している限り、腫瘍を形成する能力は抑制されます。元の癌細胞が、ハイブリッド細胞で活発に発現される変異RAS遺伝子などの癌遺伝子を持っている場合でも、腫瘍抑制が観察されます。

これは、正常細胞の染色体にある腫瘍抑制遺伝子が、癌細胞の染色体に存在するRAS癌遺伝子の影響を克服できることを意味します。腫瘍を形成する能力は、ハイブリッド細胞が重要な腫瘍抑制遺伝子を含む染色体を失った後にのみ再び現れます。

ii。遺伝性染色体異常とヘテロ接合性消失の研究により、数十の腫瘍抑制遺伝子が同定されました。

細胞融合実験は腫瘍抑制遺伝子の存在の初期の証拠を提供しましたが、これらの遺伝子を特定することは簡単な作業ではありませんでした。定義上、腫瘍抑制遺伝子の存在は、その機能が失われた後にのみ明らかになります。科学者は、それが消えるまでその存在そのものが未知である何かをどのように特定しようとしますか?

1つのアプローチは、腫瘍抑制因子の欠陥がいくつかの遺伝性癌症候群の原因であるという事実に基づいています。癌になりやすい家族のメンバーは、片方の親から欠陥のある腫瘍抑制遺伝子を受け継ぐことが多く、その腫瘍抑制遺伝子の他のコピーの単一の突然変異が癌につながる可能性があるため、癌のリスクを高めます。

そのような家族の個人から得られた細胞の顕微鏡検査は、時々、全体的な染色体欠陥の存在を明らかにします。たとえば、家族性網膜芽細胞腫の特定の個人は、癌細胞だけでなく、体のすべての細胞で、13番染色体の1つのコピーの特定の領域に削除されたセグメントを示します。

腫瘍抑制因子が欠失を受けた領域にあるかどうかを判断するために、科学者は網膜芽細胞腫細胞を調べて、13番染色体の2番目のコピーの同等の領域でどの遺伝子が変異したかを調べました。

腫瘍抑制遺伝子の喪失は、遺伝性の癌に限定されません。これらの遺伝子はまた、特定の標的組織を攻撃するランダムな突然変異によって失われるか、または不活性化され、同じ遺伝子の両方のコピーの突然変異または喪失につながる可能性があります。

それを実現するための最も簡単で恥ずかしがり屋の方法は、ランダムに順番に発生する2つの独立した突然変異を介することだと思うかもしれません。ただし、特定の遺伝子の変異率は細胞分裂あたり約100万分の1であるため、同じ遺伝子の2つのコピーに影響を与える2つの独立した変異の可能性は非常に低いです。

腫瘍抑制遺伝子の単一のコピーが突然変異を受けた後、残りの正常なコピーを破壊するためのより効率的なアプローチは、ヘテロ接合性の喪失として知られる現象を介することです。現在、ヘテロ接合状態と呼ばれます。

したがって、残りの通常のコピーを取り除くと、ヘテロ接合状態が失われます。ヘテロ接合性の喪失は、予想よりも一般的ですが、個々の遺伝子の突然変異は、細胞分裂ごとに遺伝子ごとに100万分の1の割合で発生しますが、ヘテロ接合性の喪失は、1000の細胞分裂に1回の頻度で発生し、DNAの広い領域に影響を与える傾向があります。何百もの異なる遺伝子を網羅しています。

図2は、het&shyerozygosityの喪失が発生する可能性のあるいくつかの方法を示しています。有糸分裂の非分離と呼ばれる1つのメカニズムでは、特定の染色体の2つの複製されたコピーが有糸分裂時に分離(分離)できないため、両方のコピーが一方の娘細胞に送られ、もう一方の娘細胞はコピーを受け取りません。

図2bに見られるように、後者の細胞は、欠落している染色体に含まれる遺伝子に対してヘテロ接合ではなくなります。 2番目のメカニズムは、有糸分裂の過程で相同染色体が整列したときにDNA配列を交換する有糸分裂組換えを含みます。図2cは、そのような交換がヘテロ接合性の喪失にどのようにつながる可能性があるかを示しています。

遺伝子変換と呼ばれる3番目のメカニズムは、2つの相同染色体からのDNA分子が隣り合って整列し、塩基配列情報を一方から他方にコピーするときに発生します。

このように、染色体のホモロ&シャイグペアの2つのメンバーに2つの異なるバージョンで元々存在していたDNA領域は、1つのクロモ&シソームから別の染色体にDNA配列情報をコピーすることによって同一にすることができます(図2d)。

前述のメカニズムの存在は、細胞がたまたま腫瘍抑制遺伝子の1つのコピーを不活性化するランダムな突然変異を獲得した場合、ヘテロ接合性の喪失が正常なコピーを欠陥のあるバージョンに置き換えるか、完全に削除する可能性があることを意味します。ヘテロ接合性の喪失は通常、数百の隣接する遺伝子に同時に影響を及ぼし、比較的簡単に検出できるようにします。

多数の既知の遺伝子を分析し、癌患者の正常細胞には2つの異なるバージョンで存在するが、同じ人の癌細胞では1つのバージョンにのみ存在する遺伝子を検索するだけです。この振る舞いを示す遺伝子が検出された場合、それらは、ヘテロ接合性の喪失が実際に癌性増殖の原因である腫瘍抑制遺伝子の近くにある可能性があります。

遺伝学者は、癌細胞のヘテロ接合性の喪失を示す染色体領域を探すために何千もの検索を実行しました。このアプローチは、遺伝性癌症候群に関連する染色体欠損の研究とともに、数十の腫瘍抑制遺伝子の同定につながりました。

iii。 RB腫瘍抑制遺伝子は制限点を通過するのを制限するタンパク質を産生します:

単離され、特徴付けられた最初の腫瘍抑制遺伝子はRB遺伝子でした。 Rbタンパク質(または単にRb)と呼ばれるRB遺伝子によって産生されるタンパク質は、成長因子の非存在下で細胞増殖を抑制します。 Rbタンパク質は通常、制限点で細胞周期を停止することによってこの作用を発揮します。

しかし、適切な成長因子にさらされた細胞では、シグナル伝達経路が、Rbのリン酸化を触媒するCdk-サイクリン複合体の産生を引き起こします。リン酸化されたRbはもはやその阻害効果を発揮できないため、細胞は自由に制限点を通過してS期に入ります。

Rbが制限点に対してこの制御を発揮する分子メカニズムを図3に要約します。リン酸化の前に、RbはE2F転写因子に結合します。これは、(結合したRbがない場合に)酵素をコードする遺伝子の転写を活性化するタンパク質です。およびDNA複製を開始するために必要な他のタンパク質。

Rbタンパク質がE2Fに結合している限り、E2F分子は不活性であり、これらの遺伝子は沈黙しているため、細胞がS期に入るのを防ぎます。しかし、分裂するように刺激された細胞では(例えば、成長因子の添加によって)、成長シグナル伝達経路の活性化は、Rbのリン酸化を触媒するCdk-サイクリン複合体の産生をもたらします。リン酸化は、RbがE2Fに結合する能力を無効にし、E2FがS期への移行に必要な産物の遺伝子の転写を活性化できるようにします。

Rbの通常の目的は成長因子の非存在下で細胞周期を停止することであるため、Rbタンパク質の喪失または不活性化につながるRB変異は、細胞周期に対するこの抑制的な影響を取り除き、過剰な増殖につながります。 Rb機能の喪失につながるそのような突然変異は、いくつかの遺伝性および環境的に引き起こされた形態の癌で観察されます。特定の癌ウイルスもRb機能を破壊します。

たとえば、ヒトパピローマウイルス(HPV)には、Rbに結合する共タンパク質上のE7をコードする癌遺伝子があります。 E7に結合すると、Rbタンパク質は制限点の通過を抑制するという通常の機能を実行できないため、成長因子がない場合でも、細胞増殖は抑制されずに進行します。したがって、Rb機能の喪失によって引き起こされる癌は、RB遺伝子の両方のコピーを削除または破壊する突然変異と、Rbタンパク質に結合して不活性化するウイルスオンコプロシテインの作用という2つの根本的に異なる方法で発生する可能性があります。

NS p53腫瘍抑制遺伝子は、損傷したDNAを持つ細胞を防ぐタンパク質を生成します 増殖:

1980年代半ばにRB遺伝子が発見されて以来、数十の追加の腫瘍抑制遺伝子が同定されています(表1)。最も重要なものの1つは、p53タンパク質を生成するp53遺伝子(ヒトではTP53とも呼ばれます)です。 p53遺伝子は、さまざまな種類の腫瘍で変異しており、世界中で毎年癌と診断されている1,000万人近くの人々のほぼ半数が、p53変異を持っており、ヒトの癌で最も一般的に変異している遺伝子です(図4)。 。

p53タンパク質は時々呼ばれます &#8220ゲノムの守護者&​​#8221 DNA損傷の影響から細胞を保護する上で中心的な役割を果たしているためです。図5は、この機能がどのように実行されるかを示しています。

細胞がイオンシャイシング放射線や有毒化学物質などのDNA損傷剤にさらされると、損傷したDNAは、p53や他のいくつかの標的タンパク質のリン酸化を触媒するATMキナーゼと呼ばれる酵素の活性化を引き起こします。 ATMキナーゼによるp53のリン酸化は、Mdm2との相互作用を防ぎます。Mdm2は、ユビキチンと呼ばれる小さなタンパク質に結合することで、p53を破壊のマークにするタンパク質です。

Mdm2は、ユビキチン分子を特定のタンパク質セットに結合するユビキチンリガーゼと呼ばれる、細胞内の多数のタンパク質の1つです。図6に示すように、ユビキチンの通常の機能は、細胞の主要なタンパク質破壊装置であるプロテアソームに分子を向けることです。

DNA損傷に応答してp53がATMによってリン酸化された後、Mdm2ユビキチンリガーゼはユビキチン鎖をp53に結合できなくなります。その結果、p53タンパク質は、ユビキチンを介したプロテアソーム経路によって分解されるのではなく、損傷したDNAを含む細胞に蓄積します。

蓄積するp53は、細胞周期の停止と細胞死の2種類のイベントを活性化します。どちらの応答も、DNAに結合して特定の遺伝子を活性化する転写因子として機能するp53の能力に基づいています。標的遺伝子の中には、Cdk-サイクリン複合体の活性をブロックするため、Cdk阻害剤と呼ばれる分子のクラスのメンバーであるp21タンパク質をコードする遺伝子があります。

p21タンパク質は、通常はRbをリン酸化するCdk-サイクリン複合体を阻害し、それによって制限点で細胞周期を停止し、DNA損傷が修復される時間を提供します。同時に、p53はDNA修復酵素の産生も活性化します。

損傷をうまく修正できない場合、p53はアポトーシスによる細胞死の誘発に関与するタンパク質を産生する遺伝子を活性化します。この経路の重要なタンパク質であるプーマ(&#8220アポトーシスのp53アップレギュレーションモジュレーター&#8221)、通常発生するアポトーシス阻害剤であるBcl2タンパク質に結合して不活性化することにより、アポトーシスを促進します。

p53タンパク質は、DNA損傷に応答して細胞周期の停止または細胞死を引き起こすことにより、遺伝的に変化した細胞が増殖して損傷を将来の細胞世代に引き継ぐのを防ぎます。したがって、p53の機能を破壊する変異は、DNAが損傷した細胞の生存と繁殖を可能にするため、癌のリスクを高めます。

たとえば、片方の親から突然変異p53遺伝子を継承する個人は、遺伝子の2番目のコピーを不活性化するために1つの追加の突然変異しか必要としないため、癌を発症するリスクが高くなります。このリスクの高い遺伝性疾患は、Li-Fraumeni症候群と呼ばれます。

ただし、ほとんどのp53変異は遺伝性ではなく、DNAに損傷を与える化学物質や放射線への曝露によって引き起こされます。ほんの2つの例を挙げると、タバコの煙に含まれる発がん性化学物質が肺細胞のp53遺伝子の点突然変異を引き起こすことがわかっており、日光の紫外線が皮膚細胞にp53突然変異を引き起こすことが示されています。

発がん性化学物質または放射性物質への曝露によりp53遺伝子に突然変異が生じる場合、機能的なp53タンパク質が失われる前に、遺伝子の両方のコピーを不活性化する必要があると予想される場合があります。ただし、場合によっては、遺伝子のもう一方のコピーが正常であっても、p53遺伝子の一方のコピーの変異がp53タンパク質を破壊するのに十分である可能性があります。

明らかな説明は、p53分子が4つのタンパク質鎖を結合して四量体を形成することで構成されていることです。図7に示すように、このような四量体に変異鎖が1つでも存在するだけで、p53タンパク質が正常に機能しなくなる可能性があります。 p53遺伝子の1つのコピーの変異により、p53タンパク質がこのように不活性化される場合、遺伝子の正常なコピーが存在する場合でも、それはドミナントネガティブ変異と呼ばれます。

p53遺伝子の変異は、p53機能を破壊する唯一のメカニズムではありません。p53タンパク質は、特定のウイルスの標的となる可能性もあります。たとえば、E7腫瘍性タンパク質がRbタンパク質を不活化するヒトパピローマウイルスは、E6腫瘍性タンパク質と呼ばれる別の分子を生成し、p53タンパク質に結合して破壊の標的にします。

したがって、癌を引き起こすヒトパピローマウイルスの能力は、RBおよびp53腫瘍抑制遺伝子の両方によって産生されるタンパク質の作用を遮断するその能力に関連しています。

NS Wntシグナル伝達経路を阻害するタンパク質のAPC腫瘍抑制遺伝子コード:

次に議論する腫瘍抑制因子は、p53遺伝子と同様に、この場合、癌を引き起こす突然変異の頻繁な標的ですが、癌は主に1つの臓器、つまり結腸で発生します。 APC遺伝子と呼ばれる問題の遺伝子は腫瘍抑制因子です。このコンシディションを持つ個人は、欠陥のあるAPC遺伝子を継承し、何千ものポリープが結腸で成長し、60歳まで生きる個人に結腸癌を発症するリスクをほぼ100%与えます。

家族性大腸腺腫症は非常にまれであり、すべての結腸がんの1%未満を占めますが、APC変異は、この疾患の家族歴のない人々に発生するより一般的な形態の結腸がんにも関連しています。実際、最近の研究では、すべての結腸がんの約3分の2がAPC変異に関係していることが示唆されています。

APC遺伝子は、Wnt経路に関与するタンパク質をコードします。これは、胚の発達中に細胞増殖を活性化する際に重要な役割を果たすシグナル伝達メカニズムです。図8に示すように、Wnt経路の中心的な構成要素はβ-カテニンと呼ばれるタンパク質です。通常、β-カテニンは、タンパク質アキシンおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)と結合したAPCタンパク質からなる多タンパク質破壊複合体によって機能するのを妨げられます。

このようなAPC-アキシン-GSK3複合体で組み立てられると、GSK3はβ-カテニンのリン酸化を触媒します。次に、リン酸化されたβ-カテニンは、それをユビキチンに結合するユビキチンリガーゼの標的になり、それによって、リン酸化されたβ-カテニンをプロテアソームによる分解のためにマークします。最終的な結果は、低濃度のβ-カテニンであり、Wnt経路を不活性にします。

Wnt経路は、細胞表面のWnt受容体に結合して活性化するWntタンパク質と呼ばれるシグナル伝達分子によってオンになります。活性化された受容体は、アキシン-APC-GSK3破壊複合体を阻害するタンパク質のグループを刺激し、それによってβ-カテニンの分解を防ぎます。蓄積したβ-カテニンは核に入り、細胞増殖を刺激する遺伝子を含むさまざまな遺伝子を活性化する転写因子と相互作用します。

Wnt経路の異常な活性化を引き起こす変異は、多くの癌で検出されています。それらのほとんどは、APC遺伝子の機能喪失型変異であり、遺伝性であるか、より一般的には環境発がん物質によって引き起こされます。結果として生じる機能的APCタンパク質の欠如は、アキシン-APC-GSK3複合体の集合を妨げ、したがってβ-カテニンが蓄積し、Wnt経路をオンの位置にロックし、細胞に持続的なシグナルを送って分裂させます。

iv。 NS PTEN腫瘍抑制遺伝子はPI3K-Aktシグナル伝達経路を阻害するタンパク質をコードします:

細胞増殖は、多数の分岐と共有コンポーネントを備えた経路の相互接続ネットワークを介して制御されます。良い例は、Ras-MAPK経路を活性化する成長因子によって提供されます。成長因子がRas-MAPKシグナル伝達を活性化する受容体に結合すると、受容体は通常、他のいくつかの経路を同時に活性化します。

PI3K-Akt経路と呼ばれるこれらの追加経路の1つには、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI 3-キナーゼまたはPI3Kと略記)と呼ばれる酵素が含まれます。図9に示すように、PI 3-キナーゼは、成長因子結合によって刺激された受容体に見られるリン酸化チロシンに結合すると、活性化されます。

同様のメカニズムとシャイアニズムが、Ras-MAPK経路のトリガーに関与しています。次に、PI 3-キナーゼは、PIPと呼ばれる原形質膜脂質へのリン酸基の付加を触媒します。2 (ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート)、PIPを変換します2 PIPに3 (ホスファチジルイノシトール-3、4、5-三リン酸)。

PIP3 次に、プロテインキナーゼを原形質膜の内面に動員し、Aktと呼ばれるプロテインキナーゼのリン酸化と活性化をもたらします。 Aktは、いくつかの重要な標的タンパク質のリン酸化を触媒する能力を通じて、アポトーシスを抑制し、細胞周期の停止を抑制します。したがって、PI3K-Aktシグナル伝達経路の正味の効果は、細胞の生存と増殖を促進することです。

PI3K-Aktシグナル伝達の機能障害は、さまざまな癌で検出されています。たとえば、AKT遺伝子の増幅は一部の卵巣癌および汎膵臓癌で発生し、変異型Aktタンパク質をコードするv-akt癌遺伝子は、マウスで胸腺癌を引き起こす動物レトロウイルスに存在します。このような場合、Aktタンパク質の過剰な産生または活性は、PI3K-Akt経路の活動亢進につながり、したがって細胞増殖と生存の増強につながります。

逆に、PI3K-Aktシグナル伝達の阻害剤は腫瘍抑制因子として機能することができます。顕著な例は、PIP3からリン酸基を除去してAktを活性化する能力を無効にする酵素であるPTENです。成長因子によって刺激されていない細胞では、PIPの細胞内および細胞内濃度3 PTENの作用により低く保たれるため、PI3K-Akt経路は非アクティブになります。

機能喪失型変異がPTENを生成する能力を破壊する場合、細胞はPIPを分解できません3 効率的にそしてその濃度は上昇します。蓄積するPIP3 次にAktを活性化し、それによって細胞の増殖と生存を促進します(成長因子がない場合でも)。 PTEN活性を低下させる変異は、前立腺がんと神経膠芽腫の最大50%、子宮子宮内膜がんの35%、および卵巣がん、乳がん、肝臓がん、肺がん、腎臓がん、甲状腺がん、リンパ系がんのさまざまな程度に見られます。

v。いくつかの腫瘍抑制遺伝子コード TGFβ-Smadシグナル伝達の構成要素 小道:

成長因子は通常、細胞増殖を刺激する分子であると考えられていますが、いくつかの成長因子は反対の効果を持っています:それらは細胞増殖を阻害します。一例は、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)です。これは、細胞の種類と状況に応じて、細胞の増殖を刺激または阻害する可能性のあるタンパク質です。 TGFβは上皮細胞増殖の強力な阻害剤であり、ヒトの癌の約90%が癌腫、つまり上皮由来の癌であるため、腫瘍の発生に特に関連しています。

TGFβは、図10に示すTGFβ-Smad経路を介して細胞増殖に対する阻害効果を発揮します。この経路の最初のステップは、TGFβの細胞表面受容体への結合です。他の多くの成長因子受容体と同様に、TGFβの受容体はタンパク質のリン酸化反応を触媒しますが、この場合、チロシンではなくアミノ酸のセリンとスレオニンがリン酸化されます。

TGFβは、標的細胞の表面にあるタイプIおよびタイプII受容体と呼ばれる2種類の受容体に結合します。 TGFβが結合すると、II型受容体はI型受容体をリン酸化します。次に、I型受容体は、Smadとして知られるタンパク質のクラスをリン酸化します。これは、追加のタンパク質(&#8220co- Smad&#8221)に結合し、核に移動します。

核内に入ると、Smad複合体は細胞増殖を阻害する遺伝子の発現を活性化します。 2つの重要な遺伝子がp15タンパク質とp21タンパク質を生成し、どちらもCdk阻害剤として機能します。

p15およびp21タンパク質は、細胞周期の重要な移行点を通過するためにその作用が必要なCdk-サイクリン複合体を阻害することにより、細胞周期の進行を停止します。

TGFβ-Smadシグナル伝達経路の構成要素は、ヒトの癌では頻繁に不活化されます。たとえば、TGFβ受容体の機能喪失型変異は、結腸がんと胃がんによく見られ、乳がん、卵巣がん、膵臓がんにも発生します。

Smadタンパク質の機能喪失型変異は、すべての膵臓癌の50%および結腸癌の約30%を含む、さまざまな癌で同様に観察されます。このような証拠は、TGFβ受容体とSmadをコードする遺伝子が両方とも腫瘍抑制因子として適格であることを示しています。

vi。 1つの遺伝子が2つの腫瘍抑制タンパク質を産生する:p16とARF:

これまでのところ、この記事では、腫瘍抑制遺伝子と、細胞増殖を阻害したり細胞死を促進したりするためのいくつかのシグナル伝達経路との関係について説明してきました。 CDKN2A遺伝子として知られる、次にカバーされる腫瘍抑制因子は、これらの経路の2つであるRb経路とp53経路に独立して作用する2つの異なるタンパク質をコードするというかなり珍しい特性を示します。

CDKN2A遺伝子はどのようにして2つのまったく異なる腫瘍抑制タンパク質を産生しますか?遺伝暗号は一度に3塩基ずつ読み取られるため、開始点を1または2ヌクレオチド変更すると、塩基配列に含まれるメッセージが完全に変更されます。

たとえば、シーケンスAAAGGGCCCは、1番目、2番目、または3番目の塩基から始まる3つの異なるリーディングフレームで読み取ることができます。つまり、AAA-GGGとして始まります。 。 。、AAG- GGC&#8230、またはAGG-GCC&#8230、それぞれ。通常のリーディングフレームのシフトは、通常、機能性タンパク質をコードしない文字化けしたメッセージを作成します。しかし、CDKN2A遺伝子の容易さにおいて、リーディングフレームのシフトは完全に機能する代替タンパク質の産生につながります。

CDKN2A遺伝子によって生成される2つのタンパク質の最初のものは、pl6タンパク質(INK4aとも呼ばれます)です。これは、通常Rbタンパク質をリン酸化するCdk-サイクリン複合体の活性を抑制するCdk阻害剤です。 p16に影響を与える機能喪失型変異は、過剰なCdk-サイクリン活性と不適切なRbリン酸化を引き起こします。リン酸化型のRbは制限点で細胞周期を抑制できないため、最終的な結果として細胞周期の制御が失われます。

CDKN2A遺伝子によって生成される2番目のタンパク質は、ARF(Alternative Reading Frame)タンパク質と呼ばれます。それらは同じ遺伝子によって生成されますが、p16とARFは完全に異なるタンパク質であり、配列の類似性はありません。p16はCdk阻害剤ですが、ARFはMdm2に結合し、その分解を促進します。Mdm2は、通常、ユビキチンでタグ付けすることにより、p53の破壊を標的とするユビキチンリガーゼです(図5および6を参照)。

ARFは、Mdm2の分解を促進することにより、p53の安定化と蓄積を促進します。逆に、ARFに影響を与える機能喪失型変異は、p53が蓄積し、細胞周期の停止と細胞死を引き起こす機能を実行する能力を妨害します。

したがって、CDKN2A遺伝子は、適切なRbシグナル伝達に必要なp16タンパク質と適切なp53シグナル伝達に必要なARFタンパク質の2つの独立したタンパク質を介して、細胞の増殖と生存に影響を与えます(図11)。

CDKN2Aの機能喪失型変異は、乳がん、肺がん、膵臓がん、および膀胱がんに起因するすべてのがんの15%から30%を含む、多くのヒトのがんで観察されています。このような場合、CDKN2A遺伝子の両方のコピーが削除され、p16タンパク質とARFタンパク質の両方が完全に失われることがよくあります。

2.腫瘍抑制遺伝子に関するエッセイ:(約2500語)

DNA修復と遺伝的安定性における役割:

それらはさまざまな異なるシグナル伝達経路に関与していますが、これまでに議論された腫瘍抑制遺伝子は、共通の基本的な特徴を共有しています。それらは、通常の機能が細胞の増殖と生存を阻害することであるタンパク質を産生します。したがって、そのような遺伝子の機能喪失型変異は、逆の効果、すなわち細胞増殖と生存の増加をもたらします。

腫瘍抑制因子の2番目のグループは、DNA修復および染色体の完全性の維持に対するそれらの効果を通じて作用します。細胞増殖に直接影響を及ぼし、その不活性化が腫瘍形成に直接つながる可能性がある遺伝子とは異なり、DNAの維持と修復に関与する遺伝子の不活性化は、すべての遺伝子の突然変異率の増加を可能にすることによって間接的に作用します。この突然変異率の増加は、細胞増殖に直接影響を与える他の遺伝子に変化が生じる可能性を高めます。

ゲートキーパーと世話人という用語は、これら2つのクラスの腫瘍抑制遺伝子を区別するために使用されます。この記事の最初の部分で説明した、細胞増殖と生存に直接影響を与える腫瘍抑制因子は、そのような遺伝子の喪失が腫瘍形成への門を直接開くため、「ゲートキーパー」と見なされます。

一方、DNAの維持と修復に関与する腫瘍抑制因子は、ゲノムの完全性を維持し、その不活性化が他の遺伝子(ゲートキーパーを含む)の突然変異を引き起こし、実際に癌の発症を引き起こす「世話人」です。これらの世話人遺伝子のいくつかの機能を調べます。

私。切除とミスマッチ修復に関与する遺伝子は、局所的なDNAエラーの蓄積を防ぐのに役立ちます:

癌細胞は、通常よりも数百倍、さらには数千倍も高い割合で突然変異を蓄積します。遺伝的不安定性と呼ばれるこの状態は、それ自体では細胞増殖の通常の制御を妨害しません。

実際、遺伝的に不安定な細胞で発生する突然変異のほとんどは、細胞の生存を妨げる有害な突然変異である可能性があります。しかし、突然変異率の上昇は、細胞が細胞増殖と生存に対する通常の制約から逃れることを可能にする時折の突然変異が発生する可能性も高めます。

このような突然変異をランダムに引き起こす細胞は、癌の発生における重要な最初のステップである、隣接する細胞よりも成長する傾向があります。突然変異率の増加はまた、細胞が追加の特性を獲得する腫瘍の進行を促進します。たとえば、より速い成長率、侵襲性の増加、血流で生き残る能力、免疫攻撃に対する抵抗性、他の臓器で成長する能力、薬物に対する抵抗性、および死を引き起こすメカニズム—癌がますます攻撃的になることを可能にします。

遺伝的不安定性は、根本的なメカニズムが異なるいくつかの異なる形態で発生します。最も単純なタイプは、細胞が1つまたはいくつかのヌクレオチドを含む局所的なエラーを修正するために使用するDNA修復メカニズムの欠陥によって引き起こされます。これらの局所的なエラーは、通常、DNA損傷剤への曝露、またはDNA複製中に発生する塩基対形成の誤りのいずれかから発生します。

このようなエラーを修正するために採用されている修復メカニズムには2つのタイプがあります。除去修復は、DNA損傷剤への曝露によって作成された異常な塩基を修復することができ、ミスマッチ修復は、DNA複製中に自発的に発生する不適切なペアの塩基を修正するために使用されます。

これらの修復メカニズムのいずれかに必要な遺伝子が関与する機能喪失型変異を受け継ぐ個人は、癌のリスクが高くなります。たとえば、切除修復遺伝子の遺伝性変異は、皮膚がんのリスクが非常に高い遺伝性がん症候群である色素性乾皮症を引き起こします。

同様に、ミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の遺伝性変異は、結腸癌のリスクが高いことに関連する遺伝性非ポリポーシス結腸癌(HNPCC)の原因です。

これらの遺伝性症候群は両方とも癌リスクの著しい増加を伴いますが、色素性乾皮症は劣性遺伝形式を示し、HNPCCは優性遺伝形式を示します。言い換えれば、高い癌リスクを受け継ぐには、除去修復遺伝子の2つの欠陥コピーが必要ですが、ミスマッチ修復遺伝子の1つの欠陥コピーだけが必要です。

この違いの理由は、2つのケースで遺伝的不安定性を生み出すために必要なステップ数に関連しているようです(図12)。単一の欠陥のあるミスマッチ修復遺伝子を受け継ぐ人では、DNAエラーの蓄積を高率で開始するために必要なのは、遺伝子の2番目のコピーが突然変異を受けることだけです。この2番目の&#8220hit&#8221は、ミスマッチ修復がないため、通常のDNA複製中に未修正のエラーがすぐに蓄積されることを許可します。

対照的に、人が単一の欠陥のある除去修復遺伝子を受け継ぐ場合、遺伝子の2番目のコピーのその後の突然変異は、除去修復を衰弱させますが、突然変異の蓄積にすぐにはつながりません。

実際に突然変異を起こすには、3番目のステップ、つまり紫外線などのDNA損傷剤への曝露が必要です。したがって、ミスマッチ修復の場合よりも、除去修復を伴う遺伝的不安定性を生み出すために、より多くのステップが必要です。

切除またはミスマッチ修復に必要な遺伝子の遺伝的変異は、特定の遺伝性がんのリスクを劇的に増加させますが、これら2つのクラスの遺伝子の変異は、ほとんどの非遺伝性のがんにとってそれほど重要ではありません。

それにもかかわらず、切除またはミスマッチ修復の変異は、結腸癌の約15%および他のいくつかの種類の癌でも検出されており、DNA修復の欠陥が非遺伝性癌で観察される遺伝的不安定性に寄与することがあることを示唆しています。

によって生成されるタンパク質 BRCA1およびBRCA2遺伝子は二本鎖DNA切断の修復を支援します:

癌細胞によって示される別のタイプの遺伝的不安定性は、染色体の構造と数の全体的な異常を獲得する傾向を伴います。このような染色体の不安定性は、BRCA1およびBRCA2遺伝子を含むさまざまな異なる腫瘍抑制因子の欠陥によって引き起こされる可能性があります。

BRCA遺伝子の1つに変異を受け継ぐ女性は、通常、乳がんでは40%から80%、卵巣がんでは15%から65%の生涯がんリスクを示します。 BRCA1およびBRCA2遺伝子は当初、細胞増殖に直接影響を与えると考えられていましたが、その後の研究により、DNA損傷を感知して必要な修復を行う経路に関与するタンパク質が生成されることが明らかになりました。

2つのBRCA腫瘍抑制遺伝子は、互いにほとんど類似していない大きな核タンパク質をコードしています。それらの細胞の役割に関する初期の手がかりは、BRCAタンパク質のいずれかが欠損している細胞が、壊れた染色体や染色体転座を含む多数の染色体異常を示すという観察から来ました。

これらの異常の明らかな理由は、2つのBRCAタンパク質が、細胞がDNAの二本鎖切断を修復するプロセスに関与していることです。二本鎖切断は一本鎖切断よりも修復が困難です。一本鎖切断では、DNA二重らせんの残りの鎖が無傷のままであり、欠陥のある鎖を整列および修復するためのテンプレートとして機能できるためです。

対照的に、二本鎖切断は、DNA二重らせんを2つの別々のフラグメントに完全に切断するため、修復機構は、正しい2つのフラグメントを識別し、ヌクレオチドを失うことなくそれらの切断された端を再結合するという問題に直面します。

二本鎖切断を修復する2つの主な方法は、非相同末端結合と相同組換えです。 2つのメカニズムのうち、相同組換えは、壊れていない相同染色体に存在するDNAを使用して、壊れた染色体からのDNAの修復をガイドするためのテンプレートとして機能するため、エラーが発生しにくくなります。

相同組換えによる二本鎖切断の修復は複雑なプロセスであり、BRCA1やBRCA2を含む多数の異なるタンパク質の関与が必要です。この経路は、DNA損傷の検出と応答における役割がこの記事の前半で紹介されたのと同じATMキナーゼによって活性化されます(図5を参照)。

DNA損傷に応答して、ATMキナーゼがp53タンパク質のリン酸化を触媒し、それが細胞周期を停止して修復の時間を可能にすることはすでに見てきました。 ATMキナーゼはまた、細胞周期の制御とDNA修復に関与する、BRCA1や二本鎖切断の修復に必要な他の分子など、12を超える追加のタンパク質をリン酸化して活性化します。

図13は、相同組換えによって二本鎖切断を修復するメカニズムには、2つの主要な段階が含まれることを示しています。まず、Rad50エキソヌクレアーゼ複合体と呼ばれるタンパク質のグループが、DNA二重らせんの切断された末端の一方の鎖からヌクレオチドを除去して、反対側の鎖に一本鎖セグメントを露出させます。

第2段階では、Rad51修復複合体と呼ばれる多タンパク質アセンブリが「鎖侵入」反応を実行します。この反応では、壊れたDNA分子の末端にある露出した一本鎖DNAセグメントが、テンプレートとして使用されているインタクトなDNA分子。

このステップでは、Rad51は最初に一本鎖DNAをコーティングし、次にコーティングされた鎖が侵入し、相補的な配列に達するまでターゲットDNAの二重らせんに沿って移動します。それが見つけられると、相補的な配列は壊れたDNAの修復を導くためのテンプレートとして使用されます。

それらの役割は完全には理解されていませんが、BRCA1およびBRCA2タンパク質は両方とも二本鎖切断の効率的な修復に必要です。 BRCA2は、相同組換えによる修復中に鎖の侵入を実行する中心的なタンパク質であるRad51にしっかりと結合し、その活性を制御します。

BRCA1は、Rad50エキソヌクレアーゼ複合体とRad51修復複合体の両方に関連しています。さらに、ATMはDNA損傷に応答してBRCA1をリン酸化することが知られており、BRCA1が二本鎖切断を修復するための経路を活性化する初期の役割を果たしていることを示唆しています。

BRCA1またはBRCA2のいずれかが欠損している細胞は、二本鎖DNA切断を引き起こす発がん性物質に非常に敏感です。このような細胞では、二本鎖切断は、染色体の切断、再配列、転座につながる非相同末端結合などのエラーが発生しやすいメカニズムによってのみ修復できます。結果として生じる染色体の不安定性は、BRCA1またはBRCA2の突然変異を受け継ぐ女性が示す癌のリスクに大きな役割を果たしていると考えられています。

有糸分裂紡錘体の挙動に影響を与える遺伝子の突然変異は、染色体の不安定性につながる可能性があります:

二本鎖DNA切断の修復に必要な腫瘍抑制遺伝子を破壊する突然変異の結果として、癌細胞でどのように切断され転座したクロモ&シソームが発生するかを見てきました。癌細胞で頻繁に観察される別の染色体異常は、染色体全体が失われたり獲得されたりする傾向であり、それによって異常な数の染色体を持つ異数性細胞につながります(図14)。

異数性の発生の根底にあるさまざまなメカニズムが解明され始めたばかりですが、その喪失がこのタイプの染色体の不安定性に寄与する腫瘍抑制遺伝子の存在をすでに証拠が示しています。

これらの腫瘍抑制因子がどのように機能するかを説明するために、まず、細胞分裂中に染色体を分類および分割するために細胞が使用する通常のメカニズムを確認する必要があります。通常の細胞周期では、染色体DNAは最初にS期に複製されて各染色体の複製コピーが作成され、次に複製コピーがその後の有糸分裂細胞分裂によって形成された2つの新しい細胞に分離されます。

複製された染色体の正確な分離は、染色体を有糸分裂紡錘体に付着させることによって達成されます。紡錘体は、新しい各細胞が染色体の完全なセットを確実に受け取るように染色体を分離および移動します(図15)。

中期の終わりに、染色体が2つの新しい細胞に分割される直前に、有糸分裂紡錘体の中心に整列する重要な瞬間が発生します。染色体がすべて紡錘体に付着する前に、反対の紡錘体極に向かう染色体の動きが始まった場合、新しく形成された細胞は、いくつかの染色体の余分なコピーを受け取り、他の染色体のコピーを受け取らない可能性があります。

この起こりうる危険から保護するために、細胞は紡錘体チェックポイントと呼ばれる制御メカニズムを備えており、紡錘体への染色体の付着を監視し、すべての染色体が適切に付着するまで染色体の動きが始まるのを防ぎます。このようなメカニズムがない場合、新しく形成された各細胞が染色体の完全なセットを受け取るという保証はありません(図15、右下を参照)。

紡錘体チェックポイントの鍵は、後期促進複合体、つまり染色体が紡錘体の反対の極に向かって移動する有糸分裂の段階である後期の開始を引き起こす多タンパク質複合体です。

図16aに示すように、後期促進複合体は、複製された染色体をまとめるコヒーシンと呼ばれるタンパク質を分解する酵素であるセパラーゼを活性化することにより、染色体の動きを開始します。それらがコヒーシンによって一緒に結合されている限り、複製された染色体は互いに分離できず、反対の紡錘体極に向かって移動することはできません。

時期尚早の分離を防ぐために、有糸分裂紡錘体にまだ付着していない染色体は、後期促進複合体を阻害する&#8220wait&#8221シグナルを送信し、それによってセパラーゼの活性化をブロックします。 &#8220wait&#8221シグナルは、MadおよびBubファミリーのメンバーであるタンパク質によって送信されます。

MadおよびBubタンパク質は、有糸分裂紡錘体に付着していない染色体に結合し、Mad-Bub多タンパク質複合体に変換されます。これは、必須の活性化因子の1つであるCdc20タンパク質の作用をブロックすることにより、後期促進複合体を阻害します(図を参照)。 16b)。

染色体がすべて紡錘体に付着した後、MadおよびBubタンパク質はもはやこの抑制性複合体に変換されず、後期促進複合体は自由に後期の開始を開始します。

MadまたはBubタンパク質の喪失または不活性化を引き起こす変異は、特定の種類の癌に関連しており、MadおよびBubタンパク質の一部をコードする遺伝子が腫瘍抑制遺伝子として機能することを示しています。これらの腫瘍抑制遺伝子の機能喪失型変異によって引き起こされるMadまたはBubタンパク質の欠如は、&#8220wait&#8221メカニズムを混乱させ、紡錘体チェックポイントが適切に機能する能力を妨げます。

このような条件下では、すべての染色体が有糸分裂紡錘体に適切に付着する前に、紡錘体極に向かう染色体の動きが始まります。その結果、染色体が不安定な状態になり、細胞分裂によって、一部の染色体を欠き、他の染色体の余分なコピーを持つ異数性細胞が作成されます。

染色体の不安定性への別のルートは、有糸分裂紡錘体の組み立てに関与するメカニズムを含みます。有糸分裂紡錘体の形成には、中心体と呼ばれる2つの小さな構造が必要であり、1つは紡錘体の両端にあります(図15を参照)。中心体は、2つの中心体の間の空間に形成される紡錘体微小管の集合を促進します。癌細胞はしばしば余分な中心体を持っているため、異常な有糸分裂紡錘体を生成します。

図17に、3つの極を持つスピンドルを組み立てた3つの中心体を持つ癌細胞を示します。正常組織ではまれであるが癌細胞では一般的である3つ以上の極を含む多極紡錘体は、2セットの染色体を正確に分類できないため、異数性の発生に寄与します。異常な紡錘体を含む有糸分裂によって生成された細胞は、特定の染色体と染色体が欠落していることが多く、したがって、欠落している染色体が通常持つ腫瘍抑制遺伝子を欠いています。

3.腫瘍抑制遺伝子に関するエッセイ:(約2000語)

正常細胞を癌細胞に変換する際の突然変異と非突然変異の役割:

癌関連遺伝子の突然変異、およびそのような突然変異の蓄積を促進する遺伝的不安定性は、癌が発生するメカニズムに中心的に関与しています。

しかし、遺伝子の突然変異だけを指摘するだけでは、悪性腫瘍の行動を説明することはできません。この記事の最後の部分では、突然変異だけでなく、正常細胞を癌細胞に変換する際の非突然変異の変化によっても果たされる役割の概要を説明します。

私。癌は遺伝子発現プロファイルが異なる:

癌遺伝子を作成したり、腫瘍抑制遺伝子の機能を破壊したりする突然変異は、癌の発生の中心ですが、正常細胞から癌細胞への変換に伴うすべての細胞変化を説明しているわけではありません。

癌細胞が示す特性の多くは、遺伝子の突然変異ではなく、正常な遺伝子の発現をオン(またはオフ)に切り替えることによって引き起こされ、それによって何百もの異なるタンパク質の産生が増加(または減少)します。エピジェネティックな変化という用語は、遺伝子を変異させるのではなく、遺伝子の発現を変化させることに基づくそのような変化を指すときに使用されます。

エピジェネティックな変化を測定するには、何千もの遺伝子の発現を同時に監視できる技術が必要です。非常に強力なツールの1つは、DNAマイクロアレイです。これは、指の爪サイズの薄いガラスまたはプラスチックのチップで、さまざまな目的の遺伝子に対応する数千のDNAフラグメントが固定された場所にスポットされています。

単一のマイクロアレイには、それぞれが異なる遺伝子を表す10,000以上のスポットが含まれる場合があります。特定の細胞集団でどの遺伝子が発現しているかを判断するには、遺伝子転写の産物を表すメッセンジャーRNA(mRNA)の分子を抽出することから始めます。次に、mRNAは逆転写酵素でコピーされます。これは、各mRNAに順番に相補的な一本鎖DNAコピーを作成する酵素です。

得られた一本鎖DNA(相補的DNAのcDNAと呼ばれる)は、蛍光色素に付着します。マイクロアレイが蛍光cDNAで浸されると、各cDNA分子は、対応する特定の遺伝子を含むスポットに相補的な塩基対形成によって結合またはハイブリダイズします。

図18は、DNAマイクロアレイを使用して、癌細胞と対応する正常細胞の集団における遺伝子発現のパターンを比較する遺伝子発現プロファイルを作成する方法を示しています。この特定の例では、2つの蛍光色素が使用されます。癌細胞に由来するcDNAを標識するための赤色色素と、対応する正常細胞に由来するcDNAを標識するための緑色色素です。

赤と緑のcDNAを混合してDNAマイクロアレイに配置すると、赤のcDNAは癌細胞で発現する遺伝子に結合し、緑のcDNAは正常細胞で発現する遺伝子に結合します。

したがって、赤い斑点は癌細胞での遺伝子のより高い発現を表し、緑の斑点は正常細胞での遺伝子のより高い発現を表し、黄色の斑点(赤と緑の蛍光の混合によって引き起こされる)は発現がほぼ同じ遺伝子を表し、黒い斑点は(蛍光の欠如)どちらの細胞型でも発現されていない遺伝子を表します。

したがって、各スポットの蛍光の強度と色を測定することにより、癌と正常細胞における数千の遺伝子の相対的な発現を比較することができます。このような分析により、同じ組織の正常細胞と比較して、癌細胞では通常、数百の異なる遺伝子の発現が変化していることが明らかになりました。さらに、同じタイプの癌を異なる患者で検査すると、遺伝子発現の有意な変動がしばしば検出されます。

癌細胞によって一般的に示される遺伝子発現の変化は、いくつかの異なる方法で発生します。十分に立証されているメカニズムの1つは、DNAメチル化によるエピジェネティックなサイレンシングです。これは、メチル基がDNAの塩基Gに隣接する部位で塩基Cに結合するプロセスです。

脊椎動物のDNAでは、これらの-CG-配列は遺伝子の先頭近くに優先的に配置されます(すべてのヒト遺伝子の約半分が-CG-部位に関連しています)。 -CG-配列がメチル化されると、隣接する遺伝子の転写が阻害されるか、&#8220沈黙します。&#8221

ほとんどの-CG-部位は正常細胞ではメチル化されていませんが、癌細胞では広範囲のメチル化がしばしば見られ、さまざまな異なる遺伝子の不適切なサイレンシングにつながります。腫瘍抑制遺伝子は、このメカニズムによってサイレンシングされる遺伝子の中に含まれることがよくあります。

実際、癌細胞の腫瘍抑制遺伝子は、少なくともDNA変異によって不活性化されるのと同じ頻度で、エピジェネティックなサイレンシングによって不活性化されます。したがって、不適切なメチル化による遺伝子機能の喪失は、突然変異によって誘発される機能の喪失と同じくらい癌細胞にとって重要である可能性があります。

ii。結腸癌は、段階的な一連の突然変異がどのように悪性腫瘍につながる可能性があるかを示しています:

癌は、突然変異がそれらが発生する細胞に選択的な利点を与える新しい特性を与えるにつれて、細胞の特性が時間とともに徐々に変化する多段階プロセスを介して発生します。

がん関連遺伝子の主なクラスとそれらが関与する分子経路について説明したので、多段階発がんの概念に戻って、遺伝子変異の特定のシーケンスがどのようにがんにつながるかを確認するのが適切です。

現在の推定では、100を超える異なる癌遺伝子と数十の腫瘍抑制遺伝子が存在することが示されています。癌が発生するためには、これらの遺伝子の1つだけに欠陥があるだけで十分なことはめったになく、多数が関与する必要もありません。

代わりに、各タイプの癌は、腫瘍抑制遺伝子の不活性化および癌原遺伝子の癌遺伝子への変換を含む少数の突然変異によって特徴付けられる傾向があります。言い換えれば、癌細胞を作成するには、通常、細胞増殖のブレーキ(腫瘍抑制遺伝子)を解放し、細胞増殖の促進剤(癌遺伝子)を活性化する必要があります。

この原理は、結腸癌で観察される悪性腫瘍への段階的な進行によってうまく説明されています。科学者たちは、多数の結腸癌患者からDNAを分離し、突然変異の存在について調べました。検出される最も一般的なパターンは、腫瘍抑制遺伝子APC、p53、およびSMAD4の機能喪失型変異を伴うKRAS癌遺伝子(RAS遺伝子ファミリーのメンバー)の存在です。

急速に成長する結腸癌は、4つの遺伝子変化すべてを示す傾向がありますが、良性腫瘍は1つまたは2つしかないため、4つの遺伝子の突然変異は、ますます攻撃的な行動と相関する段階的な方法で発生します。

図19に示すように、日常的に検出される最も初期の変異はAPC遺伝子の機能喪失であり、これは癌が発生する前に小さなポリープで頻繁に発生します。 KRASの変異は、ポリープが大きくなると見られる傾向があり、SMAD4とp53の変異は通常、癌が最終的に発生し始めるときに現れます。

ただし、これらの変異は、常に同じ配列で、または同じ正確な遺伝子セットで発生するとは限りません。たとえば、APC変異はすべての結腸癌の約3分の2に見られます。これは、APC遺伝子が3例に1例で正常であることを意味します。

正常なAPC遺伝子を含む腫瘍の分析により、それらの多くが、APCタンパク質と同様にWntシグナル伝達に関与するタンパク質であるβ-カテニンの異常な活動亢進型を生成する癌遺伝子を持っていることが明らかになりました(図8を参照)。

APCはWnt経路を阻害し、β-カテニンがそれを刺激するため、APCの喪失につながる変異と、β-カテニンの活動亢進型を作り出す変異は、同じ基本的な効果があります。どちらも、Wnt経路の活性を高めることによって細胞増殖を促進します。

結腸癌で頻繁に破壊される別の経路は、上皮細胞の増殖を刺激するのではなく阻害するTGFβ-Smad経路です。 TGFβ受容体やSmad4など、この経路の構成要素をコードする遺伝子の機能喪失型変異は、結腸がんで一般的に検出されます。このような変異は、TGFβ-Smad経路の増殖阻害活性を破壊し、それによって細胞増殖の増強に寄与します。

全体として、さまざまな結腸癌の突然変異によって示される一般的な原理は、異なる腫瘍抑制遺伝子と癌遺伝子が同じ経路に影響を与える可能性があるということであり、特定の遺伝子突然変異ではなく、癌細胞で重要なのは特定のシグナル伝達経路の破壊です。混乱が達成されます(表2)。

iii。がんのさまざまな原因を1つのモデルにまとめることができます:

結腸癌は、それぞれが特定の経路に影響を及ぼし、ある種の選択的利点を与える少数の遺伝的変化によって、正常細胞がどのように癌細胞に変換されるかを示しています。もちろん、結腸癌は数十の異なるヒトの癌のうちの1つに過ぎず、結腸癌で一般的に変異する少数の遺伝子は、100を超える異なる癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子のごく一部にすぎません。

さまざまな種類の腫瘍を比較すると、遺伝子変異のさまざまな組み合わせが癌につながる可能性があり、各種類の癌は独自の特徴的な変異パターンを示す傾向があることがわかります。

この変動性にもかかわらず、癌へのさまざまな経路において、多くの共通の原則が明らかです。概要は、図20に示すモデルによって提供されます。このモデルは、化学物質、放射線、感染性病原体、および遺伝という4つの主な癌の原因から始まります。

これらの4つの要因のそれぞれは、malig&shynancyの開発に貢献します。詳細は異なるかもしれませんが、肝心なのは、癌の4つの原因のそれぞれがDNAの変化につながるということです。

特定の癌遺伝子を細胞に導入するウイルス、または遺伝性遺伝子の欠陥から生じる癌症候群の場合、DNAの変化には特定の遺伝子が関与します。一方、発がん物質によって誘発されるDNA変異のほとんどは、ランダムです。発がん物質の投与量と効力が高いほど、DNA損傷が大きくなるため、ランダムな突然変異によって重要な遺伝子が破壊される可能性が高くなります。

しかし、重要な遺伝子(癌原遺伝子と腫瘍抑制遺伝子)は染色体DNAのごく一部にすぎないため、突然変異のランダムな性質は、2人が同じ用量の発癌物質にさらされた場合に運が重要な役割を果たすことを意味します。癌を発症する一方で、他の人は、不運な個人の重要な癌原遺伝子または腫瘍抑制遺伝子にランダムな突然変異がたまたま損傷を与えるという理由だけではありません。

突然変異のランダムな性質は、癌の発症に通常必要とされる長期間に寄与します。さらに、DNA修復メカニズムとDNA損傷チェックポイントが適切に機能している場合、多くの突然変異が修復されるか、それらを含む細胞がアポトーシスによって破壊されます。まとめると、そのような考察と恥ずかしさは、癌が主に高齢の病気である理由を説明するのに役立つかもしれません。

癌が発生するためには、細胞は、腫瘍抑制遺伝子の不活性化および癌原遺伝子の癌遺伝子への変換を含む、段階的な一連の適切な突然変異を徐々に蓄積する必要があります。


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末梢神経の良性腫瘍

良性末梢神経鞘腫瘍は、いくつかの重要な点で他の軟部組織腫瘍とは異なります。ほとんどの軟部組織腫瘍は中胚葉由来の組織から発生し、その系統と一致するさまざまな特徴を示します。神経鞘腫瘍は、神経外胚葉性または神経堤起源であると考えられる組織から発生し、神経のさまざまな要素(シュワン細胞、神経周膜細胞など)を反映するさまざまな特徴を示します。ほとんどの軟部組織腫瘍は、周囲の組織が前進する境界に対して圧迫されているためにカプセル化されているように見えますが、神経で発生する良性神経鞘腫瘍は、神経上膜または神経周膜に完全に囲まれているため、真のカプセルを持っています。除核。最後に、良性神経鞘腫瘍は、悪性形質転換が認められている現象である良性軟部組織病変の最も重要なグループを表しています。肉腫は、神経線維腫症1の患者のサブセットの神経線維腫で発症し、それによって悪性形質転換の分子経路を研究するための優れたモデルを提供します。

この章では、2つの主要な良性神経鞘腫、神経鞘腫と神経線維腫、それらに関連する症候群、および最近認識された神経周囲腫について説明します。神経鞘腫は、分化したシュワン細胞の外観を多かれ少なかれ一貫した方法で再現しますが、神経線維腫は、シュワン細胞から線維芽細胞までの範囲の細胞型のスペクトルを示します。神経鞘腫と神経線維腫は、ほとんどの場合、成長パターン、細胞組成、関連する症候群、および細胞遺伝学的変化によって、再現性よく互いに区別できる特徴的な病変です(表26.1)。神経周膜腫は、特定の特徴的な超微細構造および免疫表現型の特徴によって認識されるように、神経鞘のバリア(神経周膜)細胞を反映しています。




































神経鞘腫 神経線維腫
20〜50歳 NF1で20〜40歳若い
一般的な場所 四肢の頭頸部屈筋部分は、後腹膜および縦隔の頻度が低い NF1の皮膚神経の深い位置
カプセル化 いつもの 通常はそうではありません
成長パターン アントニAおよびB領域を伴うカプセル化された腫瘍叢状タイプはまれ ローカライズされた、拡散した、および叢状のパターン
関連する症候群 ほとんどの病変は散発的にいくつかのNF2とシュワノマトーシス、まれにNF1 ほとんどの病変は散発的にいくつかのNF1
S-100タンパク質およびSOX10免疫染色 強くて均一 細胞の可変染色
悪性形質転換 非常にまれ 散発的な症例ではまれですが、NF1患者の2%〜3%で発生します

通常の解剖学

末梢神経系は、脳と脊髄の外側の神経組織で構成されており、体性神経と自律神経、末端器官受容体、および支持構造が含まれています。それは、互いに近くにある軸索が神経管から成長し、シュワン細胞に徐々に投資されるときに発生します。シュワン細胞は、神経堤から発生します。神経堤は、神経管から発生し、神経管の外側で、発生中の胚の外胚葉の下にある細胞のグループです。主要な末梢神経幹は、分節脊髄神経の融合と分裂によって形成され、感覚、運動、自律神経の要素の混合物を含んでいます。

完全に発達した神経では、結合組織または神経上膜の層が神経幹全体を囲んでいます(図26.1)。この構造は、神経の位置に応じてサイズが異なり、マスト細胞とともにコラーゲンと弾性繊維の混合物で構成されています。いくつかの神経束は神経上膜の範囲内にあり、それぞれが神経周膜として知られる明確に定義された鞘に囲まれています。神経周膜の外側の部分は結合組織の層で構成され、内側の部分は平らな細胞の多層の同心円状に配置された鞘によって表されます。中枢神経系の軟膜くも膜と連続している神経周膜は、末梢神経の主要な拡散障壁を表しています。シュワン細胞とは異なり、神経周膜細胞は軟膜くも膜の細胞と免疫表現型を共有する中皮誘導体です(S-100タンパク質陰性上皮膜抗原[EMA]、GLUT1、およびクローディン-1陽性)。超微細構造的に、神経周膜細胞は互いに密接な接合部を形成し、細胞の神経内膜および神経周膜の側面に沿って基底膜を有し、通常の線維芽細胞およびシュワン細胞では遭遇しない特徴である。

結合組織を投資することの疑いの余地のない重要性にもかかわらず、重要な支持要素はシュワン細胞です。軸索を機械的に保護し、ミエリン鞘を生成および維持し、再生中の神経線維を導くチューブとして機能します。超微細構造的に、シュワン細胞は、その軸索との密接な関係と、神経内膜に面する細胞の表面を覆う連続的な基底膜によって容易に識別されます。日常的な準備では、軸索とミエリン鞘を区別することは困難です。ただし、この区別は、特殊な汚れで簡単に実現できます。銀染色は軸索を選択的に染色しますが(図26.2)、ルクソールファストブルーなどの染色はミエリンを染色します。軸索とミエリン鞘の直径の変化は、これらの汚れで理解することができます。一般に、中程度または重度の有髄線維は、伝導速度が速い感覚線維および運動線維に対応し、一方、軽度の有髄または無髄線維は、伝導速度が遅い自律神経線維に対応します。超微細構造的に、軸索の細胞質は、多数の細胞質フィラメント、細いミトコンドリア、および縦方向に配向した小胞体によって特徴付けられます。神経細胞体の特徴であるニッスル物質は、軸索原形質には存在しません。さらに、小さな小胞が時折観察され、神経終末に向かう途中の神経伝達物質のパケットを表している可能性があります。

外傷性(切断)神経腫瘍

外傷性神経腫は、損傷または手術に応答して発生する神経のあふれんばかりの、しかし非腫瘍性の増殖です。理想的な状況下では、切断された神経の末端は、増殖するシュワン細胞のチューブを介して近位から遠位の断端への軸索の秩序ある成長によって連続性を再確立します。しかし、神経の両端の密接な並置が維持されていない場合、または遠位断端がない場合、近位神経の無秩序な増殖は神経腫瘍を引き起こします。症候性神経腫瘍は通常、手術、特に切断の結果です。時折、胆嚢摘出術などの他の外科的処置がそれらの病因に関係している。外傷性神経腫のまれな形態は、子宮内で自動切断を受ける初歩的な(過剰な)指に見られます。これらの病変は、近位小指の尺骨表面に隆起した結節として現れ、従来の外傷性神経腫と同様の神経の無秩序な増殖を含みます(図26.3)。

臨床的には、神経腫瘍は時折圧痛または痛みを伴う固い結節として現れます。瘢痕組織、局所的な外傷、および感染による増殖神経の絞扼が痛みを説明している可能性があります。全体的に、病変は外接しており、直径5cmを超えることはめったにない白灰色の結節であり、損傷または切断された神経の近位端と連続して位置しています。それらは、ミエリン、シュワン細胞、および線維芽細胞の調査を伴う軸索を含む神経束の無計画な増殖からなる。束は通常、親神経よりも髄鞘形成が少なく、コラーゲンの背景に埋め込まれています(図26.4)。

外傷性神経腫瘍は、孤立性の限局性神経腫瘍(麻痺したカプセル化神経腫瘍)および神経線維腫と混同されることがあります。神経束のすべての要素の参加と損傷した神経の識別は、外傷性神経腫と神経線維腫を区別します。筋束が小さく、マトリックスのコラーゲン化が不十分で粘液様性が高い領域では、神経線維腫との類似性が顕著である可能性があり(図26.5)、したがって、神経線維腫の特徴的なコラーゲン束などの微妙な手がかりの特定が必要になる場合があります。孤立性の限局性神経腫瘍は、皮膚にのみ発生し、主に女性では、神経束のより限局性のある整然とした配置で構成されています。

外傷性神経腫の治療は部分的に予防的です。外傷性神経損傷後、近位端の再生が遠位幹を整然と進むように、切断された神経の端を再適用する試みを行う必要があります。神経腫瘍が形成されると、それが症候性になったとき、または癌関連の手術を受けた患者の再発腫瘍と区別しなければならないときに、除去が示されます。病変の単純な切除および古い瘢痕から離れた領域での近位神経断端の再埋め込みは、従来の治療法を構成する。

粘膜神経腫

RETプロトオンコジーンの生殖細胞活性化変異は、多発性内分泌腫瘍症(MEN)2b(またはIIB)(甲状腺癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫)を含むいくつかの家族性症候群の原因です。この病気の患者は、唇、口、まぶた、腸の粘膜表面に特徴的な神経腫瘍を発症します。粘膜神経腫瘍はこの生命を脅かす症候群の初期症状を表す可能性があるため、これらの病変の認識は学術的な関心以上のものです。病変は生後数十年の間に現れ、さまざまなサイズの複数の結節として現れ、患部のびまん性の拡大をもたらす可能性があります。

焦点的に、病変は、口腔の粘膜下組織全体に散在する顕著な神経周膜を伴う不規則で曲がりくねった神経束で注目に値します(図26.6)。神経と神経周膜は、顕著な程度の粘液様変化によって区別される場合があります。胃腸(GI)管では、粘膜下神経叢と腸筋神経叢の両方が過形成に見え、シュワン細胞、ニューロン、神経節細胞を含む神経叢のすべての要素が増加します(図26.7)。

パチニ小体神経腫瘍

パチニ小体神経腫瘍は、外傷後に発生し、通常は痛みを引き起こす、パチニ小体の限局性過形成または肥大を指します。通常、それは指で発達し、そこで局所的な塊を生成します。パチニ小体神経腫瘍の外観は、細い茎によって神経に付着した小さな結節から、1つまたは複数の隣接する上皮下結節までさまざまです(図26.8)。組織学的には、サイズまたは数(あるいはその両方)が増加し、隣接する神経の変性変化および線維症に関連することが多い成熟したパチニ小体で構成されています。鑑別診断における主な問題は、これらの病変を正常なパチニ小体と区別することであり、肉眼で視覚化するのに十分なサイズを達成することができます。たとえば、正常なパチニ小体は腹腔内で識別でき、腫瘍インプラントと誤解されることがあります。また、胃の中にパチニ小体が見られます。これは、神経腫瘍と間違えやすい予期しない場所です。パチニ小体神経腫瘍では、構造は通常直径1.5mmより大きくなります。一般に、パチニ小体神経腫瘍は、前述の組織学的特徴が個別の痛みを引き起こす腫瘤と関連している場合に診断されます。パチニ小体神経腫を「パチニ小体神経線維腫」と混同しないでください。これは、おそらく神経線維腫、先天性母斑、神経周囲腫、神経鞘粘液腫を含む不均一な病変群を表すために大まかに使用される用語です。

孤立性限局性神経腫瘍(パリセードカプセル化神経腫瘍)

「パリサドカプセル化神経腫瘍」としても知られる孤立性限局性神経腫瘍は、シュワン細胞および皮膚末梢神経の軸索の過形成性拡張として概念化することができます。孤立性限局性神経腫瘍という用語は、パリセーズもカプセル化もされていない可能性があるため、現在これらの腫瘍に好まれています。神経鞘腫とある程度類似しているため、受け入れられるまでには時間がかかりますが、明確な臨床的特徴があります。孤立性の限局性神経腫瘍は、成人患者の顔の領域に小さな無症候性の結節として発生します。遠位端のまれな症例が報告されています。男性と女性は平等に関与しています。罹患した患者は、神経線維腫症1またはMEN-2bの症状を示しません。

組織学的には、1つまたは複数の外接またはカプセル化された結節が真皮深部および皮下組織を占めます(図26.9)。場合によっては、結節は皮下組織にクラブ状の拡張を形成するか、または叢状の構造を持っていることさえあります。それらはシュワン細胞の固体増殖から成り、神経鞘腫および神経線維腫で遭遇する可能性のあるさまざまな間質変化(例えば、粘液様変化、ヒアリン化)を欠いています(図26.10)。表面的にはこれらの神経腫は神経鞘腫に似ているかもしれませんが、特に軽度の核パリサイジングが認められる場合は、軸索の存在によって異なり、銀染色またはニューロフィラメントタンパク質免疫組織化学(IHC)で最もよく示され、シュワン細胞と密接に関連して病変を横断します。神経鞘腫は軸索を含む場合がありますが、それらは通常、末梢、カプセルのすぐ下にあります。

ほとんどの場合、孤立性の限局性神経腫瘍の単純な切除が治癒的であることが証明されています。外傷性神経腫とは対照的に、これらの病変はカプセル化され、より均一に見え、損傷した神経とは関連がありません。

モートン神経腫(モートン中足骨痛)

モートン指間神経腫は真の腫瘍ではなく、足底の指神経の線維化過程であり、通常は第3中足骨と第4中足骨の頭の間、まれに第2と第3の間で発作性の痛みを引き起こします。痛みは通常、運動から始まり、休息によって緩和され、つま先や脚に広がることがあります。場合によっては、点の圧痛の小さな領域を定義することができますが、一般的には腫瘤を触診することはできません。この状態を説明する理論には、慢性的な外傷、虚血、および滑液包炎が含まれています。証拠は、モートン神経腫が、深い横中足骨間靭帯または隣接する中足骨頭による足底指神経への衝突によって引き起こされる神経絞扼症候群であることを支持しています。女性は男性よりも頻繁に影響を受けるため、この状態の病因では、フィット感の悪いかかとの高い靴の着用が非難されています。モートン神経腫と組織学的に類似した病変は、手の神経に関連して見られることがあり、慢性的な職業的または娯楽的損傷に関連していることは間違いありません。

手術時の特徴的な病変は、分岐点での足底指神経の固い紡錘状の拡大です。進行した場合、神経は隣接する滑液包および軟組織にしっかりと付着している可能性があります。病変は全体的に外傷性神経腫または神経線維腫に似ていますが、組織学的には異なります。増殖性変化は外傷性神経腫の特徴であり、変性性変化はモートン神経腫の特徴です。浮腫、線維症、および脱髄は神経内で発生します(図26.11A)。神経内膜血管のヒアリン化も場合によっては存在します(図26.11B)。弾性線維は病変の中心で減少しますが、その周辺で増加し、背部弾性線維腫の弾性線維と同様の二層の外観を持っています。病変が進行するにつれて、線維症は顕著になり、神経上膜と神経周膜を同心円状に包み込み、周囲の組織にまで及ぶことさえあります。整形外科用履物やコルチコステロイド注射などの保守的な治療は第一線の手段ですが、最も成功した治療法は影響を受けた神経部分の除去です。

神経鞘ガングリオン嚢胞

まれに、ガングリオン嚢胞が神経内の場所で発生します。これらの病変は、影響を受けた神経の分布に痛みやしびれを伴う圧痛のある塊として現れます。これらの病変のほとんどは、腓骨の頭の外側膝窩神経にあります。これは、特定の種類の損傷または刺激がそれらの発生につながることを示唆しています。神経は、二次嚢胞形成を伴う粘液様変化に対応する局所的な腫れを示します。しかし、場合によっては、裏打ちされていない嚢胞が組織像を支配し、鞘の片側に向かって神経束の著しい変位を引き起こします(図26.12)。この病変は、その軟部組織の対応物と同様に、新生物ではなく変性過程を表しています。これらの病変の粘液腫ゾーンは、いわゆる神経鞘粘液腫との混同を引き起こしました。これは、おそらくシュワン細胞起源の真の新生物であり、神経鞘神経節とはまったく異なります。神経鞘ガングリオン嚢胞の治療は局所切除で構成されますが、神経の完全性が脅かされている場合は減圧が許容されます。

神経筋胆管腫(神経筋過誤腫、良性トリトン腫瘍)

骨格筋と神経要素で構成される腫瘍は、それらの組織形成に関する初期の仮説に従って、まとめてトリトン腫瘍と呼ばれます(第27章を参照)。これらのモザイク腫瘍で最もよく認識されているのは、横紋筋肉腫と神経節細胞(外間葉腫)などの組み合わせも発生しますが、横紋筋肉腫の分化を伴う悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)(悪性トリトン腫瘍)です。神経および骨格筋の分化からなる良性病変はまれであり、主に神経筋脈絡膜腫および横紋筋腫性成分を伴う神経線維腫によって表されます。

文献からの50例未満の症例のうち、大部分は、大きな神経幹、特に上腕および坐骨神経痛を伴う孤立性腫瘤として幼児に発生しました。脳神経から発生する腫瘍も発生しますが、通常は成人期に発症します。 O’ConnellとRosenbergによって説明された症例は、神経の外側の複数の病変として現れました。それらの戦略的な場所のために、神経学的症状は顕著です。磁気共鳴画像法(MRI)は、これらの病変が通常、関与する神経の紡錘状の拡張として現れ、T1およびT2の信号強度が正常な骨格筋に類似し、脂肪組織が最小限に挿入され、ガドリニウムの増強がないため、診断に役立つ場合があります。全体的に、病変は良性神経鞘腫瘍をシミュレートします。腫瘍は、線維性バンドによって小さな結節または束に細分された多結節性腫瘤です。各束は、サイズは異なりますが、通常よりも大きいことが多い、高度に分化した骨格筋線維で構成されています。骨格筋と密接に関連し、同じ筋周膜鞘を共有しているのは、小さな有髄神経と無髄神経の両方です(図26.13)。神経マーカーと筋肉マーカーのIHC研究は、両方のコンポーネントの密接な並置を強調しています。平滑筋はめったに存在しません。

いくつかの報告は、神経筋脈絡膜腫と深部線維腫症との関連を証明しています。病変が同時に認められる場合もあれば、脈絡膜腫の最初の生検から数か月から数年後に線維腫症が併発する場合もあります。カーターらによって研究された5つのケースのうちの4つでは、神経筋脈絡膜腫と線維腫症の両方がCTNNB1に突然変異を持っていて、3人の患者に同じ突然変異がありました。神経筋脈絡膜腫の独特なモノメリック分布は、CTNNB1変異と異常なβ-カテニンシグナル伝達を伴う外間葉前駆細胞内の接合後の体細胞イベントを指し、これらの病変を特徴付ける神経と骨格筋の異常な組み合わせをもたらすことが示唆された。生検は、神経筋脈絡膜腫の患者の線維腫症の発症の刺激因子であるように思われ、X線写真で典型的な病変のある患者では実施すべきではありません。同様の現象は、別の線維腫症の前駆体であるガードナー関連線維腫でも発生する可能性があります。

神経線維腫

神経線維腫は、限局性、びまん性、または叢状の3つの成長パターンのいずれかをとることがあります。限局性の形態は、正常な個体では表在性の孤立性腫瘍として最も頻繁に見られます。びまん性および叢状神経線維腫は、神経線維腫症1(NF1)と密接な関連があり、後者は、後で説明するように、この疾患のほとんど病的です。

限局性(散発性)神経線維腫

限局性神経線維腫は、NF1を持たない患者の散発性病変として最も頻繁に発生します。病気の最初の症状が孤立性神経線維腫である可能性がある若い人や家族に影響を与えていない患者など、一部の患者ではNF1の診断を除外することが難しいため、正確な発生率は不明です。これらの問題にもかかわらず、散発性神経線維腫は、NF1で発生するものをかなりの差で上回っているようです。

臨床所見

局所的な散発性神経線維腫は、それらの遺伝性の対応物のように、性別に等しく影響します。ほとんどは20歳から30歳までの人に発症​​します。ほとんどが真皮または皮下組織の表在性病変であるため、それらは体表面全体に均一に分布していることがわかります。それらは、ほとんど症状を引き起こさない痛みのない結節としてゆっくりと成長します。全体的に、それらは神経鞘腫に共通する二次変性変化を欠く輝く黄褐色の腫瘍です。それらが主要な神経で発生する場合、それらは紡錘状に構造を拡張し、正常な神経が塊に出入りするのを見ることができます(図26.14)。この病変が神経上膜によって閉じ込められたままである場合、それは真のカプセルを持っています。より頻繁に、これらの腫瘍は小さな神経で発生し、軟部組織に容易に広がります。これらの腫瘍は外接しているように見えますが、カプセル化されていません。

顕微鏡所見

組織学的には、神経線維腫は、細胞、間質ムチン、およびコラーゲンの含有量に応じて異なります(図26.15から26.18)。その最も特徴的な形態では、神経線維腫は、波状の暗く染色された核を有する細長い細胞の織り交ぜられた束を含む。細胞は、細かく刻まれたニンジンに例えられたコラーゲンのワイヤー状のストランドと密接に関連しています。少量から中程度のムコイド物質が細胞とコラーゲンを分離します。腫瘍の間質には、肥満細胞、リンパ球、そしてまれに黄色腫細胞が点在しています。それほど頻繁ではありませんが、神経線維腫は細胞性が高く、粘液物質を含まない均一なコラーゲンマトリックスにセットされたシュワン細胞で構成されています(図26.16)。細胞は、短い束、渦巻き、または層状のパターンでさえ配置され得る。特定の点で、これらの細胞性神経線維腫は神経鞘腫のアントニA領域に似ています。ただし、神経鞘腫とは異なり、神経線維腫はカプセル化されておらず、2つのゾーンへの明確なパーティションがありません。さらに、小さな神経突起は通常、これらの腫瘍全体に見られます。あまり一般的ではありませんが、神経線維腫は粘液腫であるため、粘液腫と混同されることが多く、この形態の神経線維腫は通常、四肢に発生します。これらの低細胞性新生物は、間隔の広いシュワン細胞を伴う酸性ムコ多糖のプールを含んでいます。粘液腫の細胞とは対照的に、神経線維腫細胞は通常、より高度な配向を持っています。血管分布もより顕著であり、注意深く検索すると、特定の分化の特徴(例えば、偽マイスネリアン体)が見つかる可能性があります。神経線維腫のまれな変化は、シュワン細胞と骨格筋の類上皮変化です(図26.19)。非常にまれなケースには、良性の腺やロゼットが含まれています。 S-100タンパク質とSOX10はこれらの腫瘍で同定できますが、神経線維腫には混合細胞集団が含まれているという観察結果と一致して、細胞のサブセットのみを染色します(図26.18を参照)。

孤立性神経線維腫は、遺伝性の対応するものと同じ悪性変化の発生率とは関連していませんが、正確なリスクは不明です。それはおそらく消えていくほど小さいです。これらの腫瘍の単純な切除は適切な治療法と見なされます。

神経線維腫症1(NF1)

神経線維腫症は、1882年にこの病気を説明したドイツの病理学者のためにフォンレックリングハウゼン病とも呼ばれ、以前は単一の病気と見なされていましたが、現在では少なくとも2つの臨床的および遺伝的に異なる病気であることが知られています。以前は「末梢」型の神経線維腫症として知られていたより一般的な疾患は神経線維腫症1(NF1)と呼ばれ、以前は「中枢」型として知られていたあまり一般的でない疾患は神経線維腫症2(NF2)(両側前庭神経鞘腫)と呼ばれます。 )。

一般的な遺伝性疾患であるNF1は、3500人に1人が罹患しています。浸透度の高い常染色体優性形質として受け継がれています。 NF1の患者の半分だけが家族に影響を及ぼしたので、残りの患者の病気は新しい突然変異を表しています。世代ごとの配偶子あたり10-4と推定される突然変異率は、優勢に遺伝する形質の中で最も高いものの1つです。新しい突然変異の約80%は父方の起源です。

NF1は、17番染色体のセントロメア周辺領域にある腫瘍抑制遺伝子であるNF1遺伝子の欠失、挿入、停止変異、アミノ酸置換、およびスプライシング変異によって引き起こされます。300kbの距離にまたがり、少なくとも60個のエキソンを含みます。は最大のヒト遺伝子の1つであり、その高い突然変異率を説明する可能性が高い観察結果です。ニューロフィブロミンとして知られる約2800アミノ酸のタンパク質をコードしており、そのいくつかのアイソフォームは、脳、ニューロン、末梢神経などの組織で異なって発現しています。ニューロフィブロミンのごく一部は、RASを不活性化するRAS GTPase活性化タンパク質(RAS-GAP)ファミリーのタンパク質と配列相同性を持っています。したがって、NF1遺伝子発現の喪失は、RAS活性、細胞増殖、および腫瘍形成の増加をもたらします。 RAS-GTPが増加すると、Rafキナーゼを介したシグナル伝達が増加し、MEKキナーゼとMAPKのErk1およびErk 2アイソフォームが関与するシグナル伝達カスケードが活性化され、細胞増殖が引き起こされます。 RAS-GTPの増加は、アポトーシスから細胞を保護するmTOR経路も活性化します。ニューロフィブロミンには他の機能もあります。たとえば、ニューロフィブロミンはサイクリックAMPを積極的に調節し、それが次に脳内の星状細胞の成長と分化を調節します。 NF1患者の神経線維腫は、主にニューロフィブロミン欠損シュワン細胞で構成されています。これらの追加のシグナル伝達経路を理解することは、病気の変幻自在な症状を説明し始めるでしょう。

臨床所見

原則として、NF1の診断は遺伝子検査によって可能であるはずですが、遺伝子のサイズが大きく、無数の突然変異がこれを妨げています。代わりに、停止変異をスクリーニングするためのタンパク質トランケーションアッセイが考案されました。残念ながら、それは症例の3分の2しか検出せず、病気の重症度を予測しません。最近では、60個すべてのNF1エクソンのディープシーケンス、コピー数分析、およびイントロンスプライシング部位変異のスクリーニングにより、推定されるNF1変異の95%が特定されることが報告されています。一部の商業研究所も現在、NF1遺伝子全体の完全な配列決定を行っています。Longoetal。しかし、理由は不明ですが、このアプローチは候補症例の75%から85%でしか成功していないと報告しています。したがって、NF1の診断は、少なくとも部分的には、疾患の主要な兆候の特定に依存しており、診断を確立するには、そのうちの2つ以上が存在する必要があります(ボックス26.1)。

NF1は、以下の兆候または要因の2つ以上を持つ個人で診断されます。

6つ以上のカフェオレ斑:思春期前の個体では最大直径が5 mm以上、思春期後の個体では最大直径が15mm以上

任意のタイプの2つ以上の神経線維腫または1つのフジツボ神経線維腫

腋窩または鼠径部のそばかす

2つ以上の虹彩小結節(虹彩過誤腫)

蝶形骨異形成または偽関節を伴うまたは伴わない長骨皮質の菲薄化などの特徴的な骨病変

上記の基準によるNF1の第一度近親者(親、兄弟、子孫)

病気の重症度は、患者ごとに、そして家族ごとに大きく異なります。病気の複雑さと遺伝子のサイズのために、正確な遺伝子型-表現型の相関関係を実行することは困難でした。大きな欠失を抱える非常に重症の病気の患者でのみ、そのような相関関係が可能でした。したがって、NF1遺伝子座の外側の遺伝子修飾因子が疾患の症状に関与している可能性があります。完全な遺伝子欠失は、NF1の重篤な症状、多数の神経線維腫、およびMPNSTの有意に高い生涯リスクと関連していますが、遺伝子の3 '末端の変異は家族性脊髄神経線維腫症と相関しています。神経線維腫症の分節型は、体細胞モザイク現象によって説明される可能性があります。

典型的な患者では、カフェオレ斑が発生した生後数年以内にNF1が明らかになります。これらの色素性黄斑病変は、特にそれらが小さい初期段階では、そばかすに似ています。通常、それらは年齢とともにはるかに大きく暗くなり、主に体の露出していない表面で発生します(図26.20)。カフェオレ斑の最も特徴的な場所の1つは、腋窩(腋窩そばかすの兆候)です。病理学的には、斑点は表皮の基底層のメラニン色素の増加を特徴としています。成人では、1.5cmを超える病変のみが診断の目的でカフェオレ斑と見なされます。カフェオレ斑の数は年齢とともに増加し、神経線維腫症の患者の90%以上がこれらの病変を持っているため、それらの数は診断を行う際の有用なガイドラインとして役立ちます。これらの病変は、病気の発症を告げるだけでなく、高齢の患者では、病気の形態と重症度に関して何らかの兆候を示すことがよくあります。たとえば、カフェオレ斑がほとんどない患者は、(1)触知可能な神経線維腫の発症が遅い、(2)神経線維腫が体の一部に局在する、または(3)NF2のいずれかになる傾向があります。

この病気の特徴である神経線維腫は、カフェオレ斑の後の小児期または青年期に出現します。時間経過は大きく異なり、出生時に出現する腫瘍もあれば、成人後期に出現する腫瘍もあります(図26.21)。それらは事実上あらゆる場所で見られる可能性があり、まれに体の1つの領域に限定される可能性があります(分節性神経線維腫症)。異常な症状は、消化管などのさまざまな臓器におけるこれらの腫瘍の存在に関連しています。腫瘍は通常、ゆっくりと成長する病変です。それらの成長率の加速は、妊娠中および思春期に認められています。 1つの病変のサイズの突然の増加は常に悪性の変化を示唆するはずです。

末梢神経線維腫に加えて、NF1の患者は、視神経膠腫、星状細胞腫、およびさまざまな異所性を含む中枢神経系(CNS)腫瘍も発症します。 NF2の特徴である前庭神経鞘腫は、NF1では事実上発生しません。異常な明るい物体は、NF1患者の60%以上で脳内のT2強調MRIによって検出され、認知機能障害の程度の何らかの指標を提供すると考えられています。

虹彩の色素性過誤腫(虹彩小結節)も見られることがあります。これらの無症候性病変は、正常な人やNF2の人には見られません(図26.22および26.23)。虹彩小結節はNF1の他の特定の症状と相関させることはできませんが、診断を確立するのに役立ちます。

骨格異常は、NF1患者のほぼ40%で発生します。それらには、軟部組織腫瘍による衝突に続発するびらん性欠損、および椎骨のスカラップ、偽関節を伴う長骨の先天性湾曲、片側眼窩奇形、および嚢胞性溶骨性病変などの原発性欠損が含まれます。骨内嚢胞性病変は、以前は骨格神経線維腫であると考えられていましたが、これらの病変のほとんどは、非骨化性線維腫または線維性皮質欠損の組織学的外観を有し、線維芽細胞の束が短く交差する束(時には層状パターンで)に配置され、時折巨細胞。

内膜細胞の増殖に続発する血管の異常、特に血管狭窄は、腎血管性高血圧症または脳卒中による早期死亡の重要な原因です。神経線維と線維芽細胞による間質のヒアリン化からなる女性化乳房のような変化(偽性女性化乳房)が、この病気の若い男性で報告されています。これらのよく認識されている兆候と症状に加えて、NF1は腫瘍の存在を明確に参照できない多様な症状に関連しています。それらには、成長障害、性的成熟、および肺の認知と異常が含まれます。 NF1の患者はまた、非神経腫瘍、特に褐色細胞腫、骨髄性白血病、および多発性消化管間質腫瘍(GIST)を発症する傾向があります。

NF1の変種

古典的なNF1に加えて、機能が非定型または不完全であるバリアント形式があるように見えます。それらには、(1)NF1変異の体細胞モザイク現象によって引き起こされる分節分布の神経線維腫として現れる分節NF、(2)胃腸NF、(3)家族性脊髄NF、および(4)家族性カフェオレ斑が含まれます。

病理学的所見

いくつかのタイプの神経線維腫はNF1で発生し、それらの肉眼的および顕微鏡的外観に基づいて区別されます。

限局性神経線維腫

限局性神経線維腫は遭遇する最も一般的なタイプですが、同一の病変も散発的に発生するため、組織学的に最も特徴的ではありません。これらの腫瘍は通常、真皮と皮下組織にありますが、深部軟部組織にもある場合があります。腫瘍は孤立性神経線維腫よりも大きいです。皮膚の大きな垂れ下がった腫瘍は、初期の文献では線維腫軟体動物と呼ばれていました。

組織学的には、これらの腫瘍は孤立性神経線維腫と何ら変わりはなく、高度に細胞性の腫瘍から高度に粘液性の腫瘍までの範囲を包含しています。悪性形質転換が起こるとき、それは通常、深く位置する病変にあります(後述)。

フジツボ神経線維腫

フジツボ神経線維腫の定義が厳密であるという条件で、フジツボ神経線維腫はNF1の病因です(図26.24から26.27)。フジツボ神経線維腫は常に幼児期に発症し、多くの場合、皮膚神経線維腫が完全に発症する前に発症します。四肢全体が関与するこれらの叢状神経線維腫は、象皮病神経腫症として知られる状態を引き起こし、四肢が拡大します(図26.28)。上にある皮膚は緩く、冗長で、色素沈着が多く、下にある骨は肥大している可能性があります。これはおそらく、四肢への血管供給の増加に関連する現象です。肉眼的には、フジツボ神経線維腫は、神経の大きな部分に影響を及ぼし、神経をゆがめ、「虫の袋」にゆがめる大きな病変です(図26.29)。肉眼ではなく顕微鏡で見たときに単に叢状のパターンを有する小さな病変は、NF1の診断を確立する目的で叢状の神経線維腫として解釈されるべきではありません。

顕微鏡的には、病変は、さまざまな断面で切断されたときに見られるように、拡張した神経枝の曲がりくねった塊で構成されています。初期の段階では、神経は単に神経内膜マトリックス材料が増加している可能性があり、その結果、小さな神経束が広く分離されます(図26.30)。成長が続くと、細胞は神経から軟組織にこぼれ、神経線維腫症組織のびまん性の背景を作り(図26.31)、NF1病変は叢状とびまん性の両方の領域を持つことができます。限局性神経線維腫のようなフジツボ神経線維腫は、核異型を示すことがあります。これらの病変は悪性形質転換を受けるリスクが最も高いため、細胞性の亢進と異型を示す病変には注意を払う必要があります。組織学的変化のシーケンスと固有の問題については、後で説明します。時折、フジツボ神経線維腫は、ミニチュア神経鞘腫に似た小さな神経鞘腫を含み、そのような病変は「ハイブリッド神経鞘腫-神経線維腫」と呼ばれています(後述のハイブリッド良性末梢神経鞘腫瘍を参照)。

びまん性神経線維腫

びまん性神経線維腫はまれですが、主に小児および若年成人に発生する特徴的な形態です。この病変のある患者のサブセットにも神経線維腫症があります。

臨床的に、この腫瘍は頭頸部領域で最も一般的であり、皮膚のプラーク状の隆起として現れます。切断部分では、表在筋膜と真皮の間の皮下組織全体が、固い灰色がかった組織によって厚くなっています(図26.32)。その名前が示すように、この形態の神経線維腫は十分に定義されておらず、結合組織中隔に沿って脂肪細胞間で広範囲に広がっています。その浸潤性の成長にもかかわらず、それは、隆起性皮膚線維肉腫(DFSP)とほぼ同じ方法で、それが包含する通常の構造を破壊するのではなく、包み込みます(図26.33)。それは、微細な線維性コラーゲンの均一なマトリックスを有するという点で、従来の神経線維腫とは異なります。マトリックスに浮遊しているシュワン細胞は、通常、従来の神経線維腫よりも伸長が少なく、短い紡錘状または丸い輪郭を持っています。通常、細胞性はびまん性神経線維腫では低いですが(図26.34)、時には円形細胞肉腫の可能性を示唆するのに十分な高さです(図26.35)。腫瘍には、偽マイスネリアの体のような構造のクラスターが含まれています。これは、DFSPの表面的な側面と区別するのに役立つこの病変の特徴です(図26.39)。いくつかのびまん性神経線維腫は、神経線維腫組織に加えて、いくつかの間葉系要素のかなり複雑な配置で構成されています(図26.36から26.40)。神経線維腫症でより一般的であると思われるこれらの腫瘍は、成熟した脂肪または大きな拡張血管と混合された神経線維腫組織で構成されています。後者の構造は時々非常に印象的であるため、神経成分を覆い隠し、あふれんばかりの肉芽組織の誤った印象をもたらす可能性があります。核のpalisadingは時々びまん性神経線維腫に存在するかもしれません。ごくまれに、びまん性神経線維腫がMPNSTに進行することがあります。

色素性神経線維腫

すべての神経線維腫の約1%には、メラニンを含む色素細胞が含まれています。ほとんどはNF1の患者に発生し、びまん性型ですが、びまん性型と叢状型の両方の特徴を持っているものもあります(図26.41)。色素は通常、肉眼的検査では評価されず、組織学的検査が必要です。樹状または類上皮の形をした色素細胞は、腫瘍全体に分散していますが、病変の表層部に向かってクラスター化および局在化する傾向があります(図26.42)。 S-100タンパク質のみを発現する周囲の無着色細胞とは対照的に、それらはS-100タンパク質とメラニンマーカーの両方を発現します。増殖のびまん性パターンのため、これらの病変は再発する可能性がありますが、転移は記録されていません。

これらの病変は、過去に線状色素性神経線維腫と呼ばれることもあった腫瘍である、色素性形態のDFSP(ベドナー腫瘍)とは区別する必要があります。均一な線維芽細胞、反復性の線条体パターン、および色素性DFSPに見られるS-100タンパク質免疫反応性の欠如は、通常、この区別を明らかにします。神経様の特徴を伴う先天性色素性母斑と色素性神経線維腫の区別はあまり明確ではありません。接合部または表在性母斑成分の欠如は、先天性神経線維腫の診断よりも色素性神経線維腫の診断をサポートします。

神経線維腫の悪性変化

NF1患者のサブセットでは、MPNSTは既存の神経線維腫、通常は深部叢状病変から出現します(図26.43および26.44)。非定型の組織学的特徴を有する神経線維腫と低悪性度MPNSTとの間の組織学的境界は、事実上、これらの病変が組織学的連続体を表すため、困難である(図26.45から26.48を参照)。さらに、悪性形質転換を受けた神経線維腫では、率直なMPNSTの領域に隣接する一連の非定型の特徴を伴う神経線維腫が見られるのが一般的です。今日まで、神経線維腫の非定型的特徴の数と程度を結果または分子変化と相関させた大規模な研究はありません。神経線維腫のMPNSTへの進行は、追加の変異イベント(後述)に関連しているため、p16 / CDKN2A(MPNSTで失われる)、Ki67(MPNSTで高い)、p53(MPNSTで過剰発現)、EGFR(MPNSTで増幅)のIHC、およびH3K27me3(MPNSTの50%〜60%で失われる)は、このしばしば困難な区別にいくらかの助けとなる可能性があります。ただし、非定型神経線維腫性腫瘍およびMPNSTにおけるこれらのタンパク質の発現パターンには有意な重複があり、これらのマーカーによる所見は常に光学顕微鏡と相関している必要があります。

Linらによる短期のフォローアップを伴う小規模な研究。細胞性、異型、および低レベルの有糸分裂活性が依然として良好な結果と関連していることを示唆し、他の人も同様の所見を報告した。他の点では無害な神経線維腫における有糸分裂像の存在は悪性腫瘍の診断には不十分であると考える人もいますが、有糸分裂活性と細胞性は、細胞性のいくらかの増加なしに有糸分裂活性神経線維腫に遭遇することは珍しいようです。以下の説明は、この問題に対する一般的なアプローチを表しています。最終的な分析では、ラベルは便利ですが、境界性神経線維腫性病変は、注意深いサンプリング、臨床医との対話、および臨床設定に応じて潜在的に完全な除去を必要とします。 Miettinen et al。による最近のコンセンサスペーパーは、これらの腫瘍のいくつかについて「生物学的可能性が不確かな非定型神経線維腫性新生物」(ANNUBP)という用語を提案しており、これらの困難な問題の多くについて論じています。これらの困難な病変に対する私たち自身のアプローチは、このコンセンサスステートメントで提唱されているものと似ています。

神経線維腫という用語は、核異型のみの神経線維腫を含む従来の神経線維腫に使用する必要があります(図26.45)。後者は、孤立した限局性またはびまん性の変化として、神経線維腫で一般的であり、悪性腫瘍とは相関していません。これは、「古代の」神経鞘腫、シンプラスト平滑筋腫、およびシンプラストグロムス腫瘍に見られる可能性のある変化に類似した変性現象であると考えられています。これらの病変に「非定型神経線維腫」という用語を使用する人もいますが、悪性腫瘍への懸念を反映していると誤解される可能性があるため、この用語は強くお勧めしません。

非定型の特徴を有する神経線維腫(または「生物学的可能性が不確かな非定型神経線維腫性新生物」)という用語は、細胞性、核異型、および有糸分裂活性の任意の組み合わせを有するが、低悪性度の診断の最小基準に満たない神経線維腫に使用されます。 MPNST(図26.46)。このカテゴリーは、前述のように、核異型のみを特徴とする病変を除外します。一般に、これらの病変は最初に低倍率で認識されます。これは、通常の神経線維腫で見られるよりも細胞性が高く、束状の成長パターンがより顕著な領域を示しています。これらの領域は、細胞学的異型、特に単調な多形性細胞または多形性細胞、および有糸分裂活性を探すのに最適な場所です。私たちの経験では、散在する有糸分裂像に対する他の点では典型的に見える神経線維腫の広範な精査は、一般的に逆効果です。 Miettinen etal。次の特徴の少なくとも2つを示す腫瘍を「ANNUBP」としてラベル付けすることを提案しました:(1)細胞学的異型、(2)神経線維腫構造の喪失、(3)高細胞性、および/または(4)1桁以上の有糸分裂活性50の高倍率視野あたり、ただし10hpfあたり3桁未満。

全身性核異型、びまん性細胞性、および低レベルの有糸分裂活性を示す症例については、「神経線維腫で発生する低悪性度MPNST」の診断を予約することをお勧めします(図26.47および26.48)。核異型は、核の拡大と高彩度で構成されています。核の拡大は、通常のシュワン細胞核の少なくとも3倍のサイズである必要があるという要求もあります。最近のコンセンサスペーパーでは、低悪性度MPNSTという用語は、ANNUBPの基準を満たし、10 hpfあたり3〜9個の有糸分裂像を示す腫瘍に適用されることが示唆されましたが、これは純粋に経験的なアプローチであると認識されていました。結果ベースのデータは、これらの有糸分裂像ベースのカットオフをサポートしていないことを認識しておく必要があります。

議論

孤立性神経線維腫とは異なり、神経線維腫症で遭遇するものは重大な病的状態を引き起こします。病変の数が多いと、通常、外科的治療が不可能になります。したがって、手術は伝統的に、大きく、痛みを伴う、または継続的な拡張が臓器機能を損なう戦略的領域に位置する病変のために予約されてきました。これらの病変の完全な切除を試みた後でも、臨床的再発が時折発生します。これは、腫瘍の明確に定義されていない性質に関連する現象です。したがって、標的療法は非常に重要であることが判明する可能性があります。成熟剤であるシス-レチノイン酸および抗血管新生因子であるインターフェロン-αによるフジツボ神経線維腫の治療は、大多数の患者で成長の安定化を示しています。一部の患者は、抗血管新生特性を有することが知られているサリドマイドにも反応しました。

より重要な問題は、悪性形質転換の問題です。正確な発生率を決定することは困難であり、NF1患者の2%から29%と推定されていますが、研究された集団の疾患の重症度に依存しているようです。神経線維腫症のデンマーク人患者212人の全国コホートの大規模な追跡調査では、9つの肉腫と16の神経膠腫が見つかりましたが、腫瘍は発端者グループ(84人の患者)で発生しました。 。著者らは、神経線維腫症の自然史は、最大の患者グループ、入院を必要とせず、以前に考えられていたよりも予後が良かった発端者の親族(128人の患者)によってより正確に反映される可能性があることを示唆している。しかし、どちらのグループも、一般集団と比較して40年後の生存率が低下していました。 Evansらによる最近の研究。 MPNSTの8%から13%の生涯リスクを文書化し、de Raedt etal。 NF1患者における大きなゲノム欠失と悪性腫瘍との関連を特定した。後者は、特定の突然変異が悪性形質転換のリスクとより密接に関連している可能性があることを示唆しています。一般に、NF1およびMPNSTの患者は長年この疾患を患っており、既存の神経線維腫の急速な拡大または痛みを示します。両方の症状、特に急速な拡大は、常に生検につながるはずです。残念ながら、この設定でMPNSTを発症している患者の予後は不良です(第27章を参照)。

1990年にNF1遺伝子が同定されたことで、この疾患の腫瘍形成の根底にある分子イベントを調べることが可能になりました。 NF1が完全に不活性化される従来のマウスノックアウトモデル(NF1-/-)は子宮内で致命的であることが証明されているため、シュワン細胞特異的NF1が不活性化される条件付きマウスノックアウトモデルが使用されています。このシステムでは、Zhu etal。シュワン細胞特異的ノックアウトマウス(NF1-/-)はシュワン細胞過形成を発症するが、神経線維腫はめったに発症しないが、1つの変異体と1つの野生型対立遺伝子(NF1 +/-)を有するシュワン細胞特異的ノックアウトマウスは、以下を含む叢状神経線維腫を容易に発症することを示したNF1 +/-マスト細胞。これらの観察は、ニューロフィブロミン欠損シュワン細胞(NF1-/-)が腫瘍形成のために微小環境に他のハプロ不全(NF1 +/-)細胞(例えば、肥満細胞、線維芽細胞)を必要とするという仮説を導きました。神経線維腫のMPNSTへの進行には、マイトジェンおよび細胞周期調節経路を含む追加の変異イベントが必要です。 P53、INK4(p16INK4aおよびp14ARF遺伝子)、p27 kip1の変異、およびEGFRの増幅が、MPNSTで報告されており、神経線維腫症との相乗効果を示唆しています。

神経鞘腫

神経鞘腫は、高度に秩序化された細胞成分(アントニA領域)と緩い粘液様成分(アントニB領域)の2つの成分からなるカプセル化された神経鞘腫瘍です。カプセル化の存在と2種類のアントニ領域に加えて、S-100タンパク質とSOX10の均一に強い免疫染色により、神経鞘腫と神経線維腫が区別されます。

臨床所見

神経鞘腫はすべての年齢で発生しますが、20〜50歳の人に最も一般的です。それらはほぼ同じ数の性別に影響を与えます。腫瘍は、上肢と下肢の頭、首、屈筋の表面に好発します。その結果、脊髄神経と頸部、交感神経、迷走神経、腓骨神経、尺骨神経が最も頻繁に影響を受けます。深部に位置する腫瘍は、後縦隔と後腹膜に優勢です。神経鞘腫は通常、孤立性の散発性病変です。神経鞘腫の人口ベースの研究では、約90%が散発性であり、3%がNF2の患者で発生し、2%がシュワノマトーシスの患者で発生し、5%がNF2の有無にかかわらず複数の髄膜腫に関連して発生しました。まれに、神経鞘腫がNF1の一部として発生します。散発性およびNF2関連神経鞘腫の約60%にNF2遺伝子の不活化変異があります。これらのイベントは、コーディングシーケンス全体で発生し、切り捨てられた製品を予測する小さなフレームシフト変異です。通常、これらの変異は、22qに残っている野生型対立遺伝子の不活性化を伴います。腫瘍の約3分の1で、検出可能な突然変異なしに22qの喪失があり、残りの腫瘍には検出可能なNF2の変化がないようです。それにもかかわらず、散発性であろうと症候群性であろうと、すべての神経鞘腫はタンパク質産物メルリンを欠いている。これは、明らかに無傷のNF2遺伝子を持つ神経鞘腫が、検出できない突然変異または遺伝子の後成的修飾のいずれかを持っていることを示唆しています。

神経鞘腫は、診断の数年前に通常現れるゆっくりと成長する腫瘍です。それが小さな神経を含むとき、それは単一の付着点を除いて自由に動くことができます。大きな神経では、付着が可動性を制限する神経の長軸に沿った場合を除いて、腫瘍は可動性です。腫瘍が大きくならない限り、痛みや神経学的症状はまれです。場合によっては、患者は腫瘍のサイズが増減することに漠然と気づいています。これは、病変の嚢胞性変化の量の変動に関連している可能性がある現象です。特に重要なのは後縦隔神経鞘腫であり、脊柱管に由来するか、脊柱管にまで及ぶことが多い。ダンベル腫瘍または砂時計腫瘍と呼ばれるこのような病変は、患者が深刻な神経学的困難を発症する可能性があるため、管理が困難な問題を引き起こします。

総所見

これらの腫瘍は神経鞘で発生するため、神経鞘腫は神経上膜からなる真の被膜に囲まれています。関与する神経の大きさによって、腫瘍の外観は異なります。小さな神経の腫瘍は、紡錘状の形状のために神経線維腫に似ている可能性があり、多くの場合、元の神経を食いつぶしたり、消したりします。大きな神経では、腫瘍は偏心した塊として現れ、その上に神経線維が広がっています。

切断部分では、これらの腫瘍はピンク、白、または黄色の外観をしており、通常5 cm未満です(図26.49および26.50)。後腹膜と縦隔の腫瘍はかなり大きいです。その結果、これらの腫瘍は、嚢胞化や石灰化などの二次的な変性変化を示す可能性が高くなります(後述の古代神経鞘腫を参照)。


染色体17p腫瘍抑制遺伝子座のマッピング

1980年代後半、私たちのグループは、結腸直腸癌の染色体喪失の領域をマッピングして、腫瘍抑制遺伝子の位置を特定しました。最も高い頻度の損失は、結腸直腸癌の75%以上で発生した17番染色体の短腕(17p)に関係していました(Reichmann et al。、1981 Muleris et al。、1985 Fearon et al。、1987 Vogelstein et al。、1988)。散発性結腸直腸癌は、網膜芽細胞腫のような遺伝性癌素因症候群と比較して重大な課題を提起しました。網膜芽細胞腫では、小さな体質の欠失が分析の対象領域を絞り込みました。候補腫瘍抑制因子をより正確に特定するために、17pで20の異なる多型マーカーのパネルを使用してサザンブロットを実行し、結腸直腸癌と一致する正常な結腸直腸組織の58ペアのサンプルにおけるヘテロ接合性消失(LOH)を評価しました。この分析により、LOHが観察されたすべての腫瘍間で共有される最小限の共通の欠失領域が特定されました。この領域は17pの約半分を含んでいました(Baker et al。、1989)。今日のゲノムマップを使用すると、欠失の共通領域がDNAの&gt12.5メガベースペアにまたがり、含まれていると推定できます。

480個のタンパク質をコードする遺伝子を含む577個の遺伝子。今日と比較して、1988年のゲノムマップは非常にまばらであり、ゲノムの多くは、遺伝子の密度と同一性の観点から未知の領域と見なすことができました。この領域内の腫瘍抑制遺伝子を特定することは困難な見通しであり、80年代半ばにこのプロジェクトを開始したとき、博士論文と一致する時間枠内で遺伝子を実際に特定できる可能性は低いと考えました。当時(1985年)、癌遺伝子はすでに知られていましたが、腫瘍抑制遺伝子は神話上の獣であり、存在すると予測されていましたが、まだ目撃されていませんでした。


概要

神経系に影響を与える最も一般的な遺伝性疾患の1つである神経線維腫症1型(NF1)の患者は、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)として知られる侵攻性肉腫に変化する可能性のある複数の神経線維腫を発症します。ヒト腫瘍および新たに開発されたトランスジェニックマウスモデルの研究は、シュワン細胞が神経線維腫およびMPNSTの主要な腫瘍性細胞型であり、これらの末梢神経鞘腫瘍の発生には複数の腫瘍抑制遺伝子の変異が関与することを示しています。しかし、腫瘍抑制遺伝子の変異だけでは末梢神経鞘腫瘍の形成を誘導するのに十分ではなく、調節不全の成長因子シグナル伝達がこれらの変異と協力して神経線維腫およびMPNST腫瘍形成を促進すると広く考えられています。このレビューのパートIでは、 NF1 腫瘍性シュワン細胞における腫瘍抑制遺伝子の機能は、神経線維腫形成の重要な初期段階であり、神経線維腫からMPNSTへの進行は、p53を含む追加の腫瘍抑制遺伝子の異常と関連しています。 INK4A、p27 kip1 。このレビューのパートIIでは、特定の成長因子および成長因子受容体による調節不全のシグナル伝達が、神経線維腫およびMPNSTにおける腫瘍性シュワン細胞の増殖、遊走、および生存を促進するという証拠を検討します。


EdCaN -看護師のための学習リソース

「腫瘍」および「新生物」という用語は、過剰な細胞増殖に起因する組織の異常な塊を説明するためにしばしば交換可能に使用されます。腫瘍という用語は、ラテン語で「腫れる」を意味するツメレに由来し、有用な身体機能のない異常な組織の塊を表すために使用されます。新生物は古代ギリシャの新生物(新)と血漿(形成)に由来し、異常な組織の病理学的形成と成長を指します。これらの用語は両方とも、良性または悪性の成長を説明および分類するために使用できます。 7

良性の成長

良性の成長は、重要な構造、組織、または臓器に干渉しない限り、通常、生命を脅かすことはありません。良性の成長は、一般に、それらが見られる組織を構成する正常な細胞に非常に似ている細胞の塊で構成されています。良性腫瘍は有用な身体機能を発揮せず、治療または除去は通常治癒的です。 10、11

悪性腫瘍

悪性増殖は、それらを取り巻く健康な細胞と比較した場合、非定型の構造と機能の細胞で構成されています。悪性腫瘍は、ラテン語で「悪性」という用語の由来を反映しており、邪悪な、または悪意を持って行動することを意味し、他の組織に侵入する可能性があり、治療しないと通常は死に至ります。したがって、癌は悪性疾患であり、癌を形成する異常な細胞の塊は、悪性腫瘍または悪性新生物と呼ばれることがあります。 10、11

学習活動

現在のテキストにアクセスし、良性腫瘍と悪性腫瘍の特徴を比較対照する表を作成します。

次の2つの質問をする良性脳腫瘍に冒された人のための証拠に基づく応答を開発します。



コメント:

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